人工智能赋能[99mTc]Tc-DPD SPECT/CT成像标志物评估ATTR-CM疾病修饰治疗疗效

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Impact of disease-modifying therapy on [99mTc]Tc-DPD SPECT/CT markers in transthyretin cardiac amyloidosis enabled by artificial intelligence

本研究聚焦转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CM）治疗响应评估难题。研究人员利用人工智能（AI）自动量化[99mTc]Tc-DPD SPECT/CT成像标志物，开展了一项纵向研究。结果显示，65%的AI提取标志物在疾病修饰治疗（DMT）后显著降低，且部分标志物变化与NT-proBNP降低、NYHA心功能分级改善及死亡/心衰住院风险相关。该研究为ATTR-CM提供了一种高效、可重复的早期治疗响应无创生物标志物，支持个体化治疗策略。

　　

心脏，这个维持生命不息跳动的引擎，有时也会被一些不该存在的物质所“堵塞”。转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CM）就是这样一种疾病，错误的转甲状腺素蛋白（TTR）折叠后沉积在心肌，使其逐渐变硬，最终导致心力衰竭，甚至死亡。这种疾病进展性强，且诊断不足，预后较差。近年来，针对TTR的疾病修饰疗法（DMT），如TTR稳定剂、RNA干扰和反义寡核苷酸，为延缓疾病带来了希望。然而，一个棘手的临床难题随之而来：如何早期、准确地判断这些昂贵的治疗是否在患者身上起效？传统的血液标志物和心功能评估往往变化缓慢，缺乏敏感性。因此，寻找能够灵敏反映治疗早期响应的非侵入性生物标志物，对于优化ATTR-CM患者管理、实现个体化治疗至关重要。

分子影像技术，特别是核素显像，为这一难题提供了潜在解决方案。其中，锝-99m标记的3,3-二膦酰基-1,2-丙二羧酸（[^99mTc]Tc-DPD）单光子发射计算机断层成像/计算机断层扫描（SPECT/CT）已成为诊断ATTR-CM的重要工具。它能够可视化心肌中的淀粉样蛋白沉积。那么，能否通过量化[^99mTc]Tc-DPD的摄取变化来监测治疗响应呢？答案是肯定的，但传统的手动图像分析和标志物提取过程耗时耗力，且存在观察者间差异，限制了其临床应用的一致性和效率。人工智能（AI）的兴起，特别是基于深度学习的自动分割技术，为高效、精准地提取定量成像标志物开辟了新途径。

为此，由Clemens P. Spielvogel等人领导的研究团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上发表了一项研究，旨在评估AI驱动的[^99mTc]Tc-DPD SPECT/CT成像标志物在监测ATTR-CM患者接受DMT后治疗响应的价值。这项研究探索了AI能否帮助我们更清晰、更快速地“看见”治疗对心脏淀粉样蛋白负荷的影响。

为开展此项纵向研究，研究人员招募了经确诊的ATTR-CM患者，所有患者均在基线时和开始DMT（主要是他法米迪Tafamidis，少数患者接受帕提西兰Patisiran或伊诺特森Inotersen）后中位9个月时接受了[^99mTc]Tc-DPD SPECT/CT扫描。研究的核心技术方法是利用一个经过大量CT图像训练的基础深度学习分割模型，对SPECT/CT中的CT图像进行自动分割，精准勾画出心肌、左心室（LV）、右心室（RV）等心脏结构。这些分割结果被转换到对应的SPECT图像上，进而自动量化出26个成像标志物。这些标志物主要包括四类：标准化摄取值（SUV）相关指标（如SUV_max、SUV_mean、SUV_peak）、滞留指数（Retention Index）、淀粉样蛋白影响体积（Amyloid-affected volume）以及淀粉样蛋白活性（Amyloid activity，定义为SUV_mean × 体积）。研究队列来自一家欧洲三级大学附属医院的前瞻性心衰登记册，共纳入45例患者（37例为野生型ATTRwt-CM，8例为遗传型ATTRv-CM）。研究人员比较了治疗前后成像标志物的变化，并分析了这些变化与功能参数（如NT-proBNP、纽约心脏病协会NYHA分级）和临床结局（死亡或心衰住院复合终点）的关联。同时，还将AI提取标志物的效率和一致性与核医学医师的手动评估进行了比较。

SPECT/CT标志物及治疗后的变化

研究发现，在治疗后的评估中，绝大多数AI提取的成像标志物显示出显著变化。

结果显示，26个标志物中有17个（65%）在治疗后显著降低。SUV相关标志物的变化尤为显著，16个SUV标志物中有14个（88%）显著降低。其中，左心室（LV）的SUV_max从治疗前的18.6（IQR 14.9; 23.3）降至治疗后的14.1（IQR 11.4; 16.4），绝对差值为4.5。心肌的SUV_max从19.5（IQR 14.7; 25.6）降至15.5（IQR 11.8; 19.2），绝对差值为4.0。滞留指数也显著降低。淀粉样蛋白活性在3/5的标志物中显著降低。然而，淀粉样蛋白影响体积参数在治疗后未见显著变化。这表明，当前DMT主要减少新的淀粉样蛋白沉积和示踪剂活性，而非立即清除现有沉积，因此反映活性的SUV和淀粉样蛋白活性标志物对短期治疗效应更敏感。

手动提取标志物与观察者间变异性

为了验证AI方法的优势，研究比较了AI与三位核医学医师手动评估关键标志物（LV SUV_max, 心肌SUV_peak）的差异。AI提取的标志物与医师评估结果高度相关（LV SUV_max R=0.83；心肌SUV_peak R=0.78）。更重要的是，AI完全消除了观察者间变异性，而手动评估的观察者间一致性（ICC）虽高（0.95），但并非完美。在效率方面，AI提取全部26个标志物仅需104±31秒，而文献报道手动逐层勾画右心室就需约11分钟，AI优势明显。

不同治疗组间的差异

亚组分析显示，与他法米迪以外的治疗（帕提西兰、伊诺特森）相比，接受他法米迪治疗的患者在多个SPECT/CT标志物上显示出更显著的降低，包括心肌SUV_max、LV SUV_max、心肌SUV_peak等，同时NT-proBNP水平也下降更明显。这可能反映了患者基线疾病阶段的差异（他法米迪组年龄更大），但也提示不同DMT的疗效特征可能不同。

SPECT/CT标志物变化与功能参数的关联

成像标志物的变化与临床功能改善密切相关。

6个成像标志物的降低与NT-proBNP水平改善显著相关，其中最显著的是心肌SUV_peak和LV的淀粉样蛋白活性。此外，3个标志物的降低（心肌淀粉样蛋白活性、滞留指数和左心房SUV_mean）与NYHA心功能分级的改善相关。这表明AI提取的SPECT/CT标志物能有效反映治疗带来的生理功能获益。

SPECT/CT标志物与预后的关联

经过中位45个月的随访，23例（51%）患者发生了死亡或心衰住院的复合终点。生存分析揭示了一些标志物的重要预后价值。

多因素调整后，右心室（RV）淀粉样蛋白影响体积的增加（调整后风险比adjHR 3.19）以及RV SUV_mean的降低（adjHR 0.15）仍与复合终点风险显著相关。RV受累可能提示更晚期的双心室疾病和右心衰竭，是更强的预后预测因子。而左心室相关的SUV标志物未显示显著预后关联。

综上所述，这项研究有力地证明了AI增强的[^99mTc]Tc-DPD SPECT/CT成像能够灵敏地捕捉ATTR-CM患者接受DMT后心脏淀粉样蛋白负荷的变化。通过自动化提取26个定量成像标志物，AI技术不仅大幅提升了分析效率，更重要的是彻底消除了观察者间变异性，保证了结果的高度可重复性。研究发现，超过半数的标志物，特别是SUV相关参数和淀粉样蛋白活性，在治疗后显著降低，并与NT-proBNP、NYHA心功能分级等临床指标改善相关。更值得注意的是，右心室淀粉样蛋白影响体积等标志物的变化具有独立的预后价值。这些发现为ATTR-CM的治疗响应评估提供了一套高效、客观、无创的定量影像学生物标志物体系。随着更多新型疗法进入临床，这种基于AI的精准监测工具将有助于临床医生及时调整治疗策略，实现真正的个体化医疗，最终改善患者预后。该研究也展示了AI在核医学与分子影像学领域推动标准化和可重复性方面的巨大潜力，为未来更大规模的多中心研究和临床应用奠定了坚实基础。