综述：被激怒：α-半乳糖综合征发病机制中的过敏效应细胞

《Current Allergy and Asthma Reports》：Ticked Off: Allergic Effector Cells in the Pathogenesis of Alpha-gal Syndrome

本综述系统阐述了α-半乳糖综合征（Alpha-gal Syndrome, AGS）这一由蜱虫叮咬引发的、针对哺乳动物肉中α-半乳糖（alpha-gal或a-Gal）糖基的迟发性过敏反应的临床特征、流行病学、诊断及免疫学机制。文章重点聚焦于肥大细胞（Mast Cells, MCs）和嗜碱性粒细胞在AGS致敏阶段和效应阶段的核心作用，并探讨了症状延迟出现、反应不一致性等独特临床现象背后的潜在细胞与分子机制，为理解这一新型食物过敏提供了最新视角。

　　

被激怒：α-半乳糖综合征发病机制中的过敏效应细胞

α-半乳糖综合征（Alpha-gal Syndrome, AGS）是一种新颖的过敏性疾病，其特征是机体在接触附着于食物、补充剂和药物中哺乳动物蛋白质和脂肪上的糖基——半乳糖-α-1,3-半乳糖（alpha-gal或a-Gal）后，出现超敏反应。在美国等地，硬蜱（如美洲钝眼蜱，即孤星蜱）的叮咬已被确定为对alpha-gal产生过敏性致敏的主要驱动因素。

临床呈现与流行病学

AGS的临床表现多样，包括对注射的alpha-gal（如抗癌药物西妥昔单抗）的即时型超敏反应，以及对口服药物、补充剂和哺乳动物肉类中alpha-gal的迟发性过敏反应。富含脂肪的肉类常与迟发性过敏反应相关。约80-90%的AGS患者表现为“皮肤表型”，包括荨麻疹、血管性水肿和瘙痒，并常伴有胃肠道症状。15-40%的患者仅表现为胃肠道症状。大多数患者在摄入alpha-gal后2-6小时出现症状，但也有部分患者（尤其是胃肠道症状）在1小时内出现反应。AGS已成为美国东南部地区过敏反应的主要诱因之一，且多见于中老年人群，个人特应性疾病史并非发病必要条件。血型可能影响AGS的易感性，A型和O型血个体患病风险相对较高。

致敏阶段：蜱虫叮咬与Alpha-gal特异性IgE的产生

硬蜱叮咬是诱导alpha-gal特异性IgE（alpha-gal sIgE）产生的关键。反复蜱叮咬与总IgE和alpha-gal sIgE水平升高相关，避免叮咬后这些抗体会逐渐减弱。蜱的中肠、血淋巴、唾液腺和唾液中含有alpha-gal化合物。蜱唾液中的成分（如前列腺素E2）可促进2型免疫反应和IgE类别转换。动物模型证实，蜱唾液提取物或活蜱叮咬可诱导alpha-gal缺陷小鼠产生alpha-gal sIgE并引发过敏反应。

对AGS患者外周血单核细胞的研究揭示了持久的系统性免疫变化：2型细胞因子产生增加、独特的B细胞亚群（如CD27^lowIgM^lowIgD^high B细胞）、富集的T滤泡辅助细胞、 invariant自然杀伤T细胞（iNKT细胞）、自然杀伤B细胞（NKB细胞）以及肥大细胞祖细胞。嗜碱性粒细胞在蜱叮咬部位有聚集现象，可能在抗蜱免疫中发挥作用，但其在alpha-gal致敏过程中的必要性尚存争议。除硬蜱外，采采蝇、蛔虫等寄生虫也可能与alpha-gal致敏有关。

效应阶段：独特的过敏效应细胞活化

AGS的效应阶段具有独特性，主要表现为迟发性全身反应。研究表明，AGS患者血清既能结合alpha-gal糖蛋白，也能结合alpha-gal糖脂。这两种形式的alpha-gal都能在体外激活被AGS血清致敏的嗜碱性粒细胞（通过CD63上调证实），且该过程是IgE依赖性的。

利用基因编辑技术敲除大鼠Ggta1基因构建的alpha-gal缺陷（AGKO）RBL SX-38细胞系、人源肥大细胞系LAD2以及原代人肥大细胞培养模型的研究均证实，alpha-gal糖蛋白（如牛甲状腺球蛋白、西妥昔单抗）可以诱导被AGS血清或alpha-gal特异性人IgE单克隆抗体致敏的效应细胞活化（如β-氨基己糖苷酶释放、IL-4转录本上调）。有趣的是，在某些实验条件下，仅用AGS血清或特定alpha-gal sIgE克隆致敏（即使不添加alpha-gal抗原）也能诱发一定程度的效应细胞活化，这提示可能存在不依赖于alpha-gal抗原的效应细胞激活机制，或许可以解释部分患者即使严格避食哺乳动物产品，过敏症状仍持续存在的原因。

症状延迟与不一致性的可能解释

AGS症状延迟发作的机制尚未完全阐明。口服alpha-gal需要经过消化、吸收和转运过程。体外实验表明，alpha-gal糖基化可能使蛋白质更不易被胃蛋白酶消化，并减慢其通过肠上皮细胞（如Caco-2细胞模型）的转运速度。alpha-gal抗原被“包裹”在脂质体或乳糜微粒等载体中，可能需要时间释放才能与效应细胞充分作用。这与注射alpha-gal（如西妥昔单抗）引发快速反应形成对比。此外，运动、酒精、非甾体抗炎药等辅因子可通过增加肠道通透性或直接降低效应细胞激活阈值来加剧反应。alpha-gal sIgE与alpha-gal抗原的亲和力可能较低，需要较高浓度的抗原才能有效交联FcεRI受体，这可能导致反应的不一致性。

总结与展望

对AGS发病机制的深入理解仍在进行中。新型试剂（如alpha-gal特异性单克隆抗体）和小鼠AGS模型将促进对蜱驱动的、alpha-gal特异性IgE及过敏效应细胞诱导的病理机制的深入研究。未来的工作重点包括：明确除硬蜱外的其他潜在致敏媒介、识别决定个体从蜱叮咬发展为AGS的关键因素、阐明B细胞产生alpha-gal sIgE的上游免疫细胞调控网络，以及揭示AGS中迟发性、MC驱动症状的详细分子通路。随着AGS患病人数的增加，持续的研究将为改进其诊断和管理策略铺平道路。