基于自我组织映射的代谢亚型分析揭示痴呆风险的异质性机制：英国生物银行大规模队列研究

《GeroScience》：Dementia risk across distinct metabolic profiles in the UK Biobank

本研究针对代谢异常与痴呆风险关联的复杂性，利用自我组织映射(SOM)机器学习技术对英国生物银行308,019名参与者进行代谢分型，识别出6个具有显著痴呆风险差异的代谢亚型。研究发现高肥胖伴肝脏应激亚型(II)和炎症伴肾脏应激亚型(III)的血管性痴呆(VaD)风险显著增高，而两个消瘦亚型(IV和V)的阿尔茨海默病(AD)风险升高。代谢生物标志物分析显示血糖、血压、肝功能指标与VaD风险正相关，低体重指数(BMI)和基础代谢率(BMR)与AD风险相关。该研究为痴呆的精准预防提供了新的代谢分型框架。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，痴呆症已成为重大的公共卫生挑战。这种神经退行性疾病不仅严重影响患者的生活质量，也给家庭和社会带来沉重负担。尽管研究表明代谢异常与痴呆风险密切相关，但代谢因素通常以复杂组合形式存在，很少单独出现，这使得厘清其与痴呆的确切关系变得困难。传统的单一生物标志物研究方法难以捕捉这种复杂性，迫切需要新的分析框架来揭示代谢特征与痴呆风险之间的内在联系。

在这项发表于《GeroScience》的重要研究中，研究人员开展了一项创新性探索。他们利用英国生物银行(UK Biobank)这一大规模人群队列的数据，采用自我组织映射(SOM)这种无监督机器学习方法，对308,019名白人英国参与者的39种代谢生物标志物进行了系统分析，旨在揭示不同代谢特征与全因痴呆、阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VaD)风险的关联。

研究团队运用了多种关键技术方法：首先采用自我组织映射(SOM)机器学习算法对39种临床血清、尿液和生理生物标志物进行聚类分析，识别出6个 distinct 代谢亚型；利用Cox比例风险回归模型评估代谢亚型与痴呆结局的关联；通过限制性立方样条(RCS)分析生物标志物与痴呆风险的非线性关系；并针对载脂蛋白E(APOE)-ε4等位基因进行交互作用和分层分析。所有分析均基于英国生物银行(UK Biobank)这一大规模前瞻性队列的数据。

代谢亚型与痴呆发病率

研究发现六个代谢亚型表现出显著不同的痴呆风险特征。与代谢最健康的亚组IV(高HDLC和低BMI)相比，两个最肥胖的亚组(II和III)表现出最高的全因痴呆和VaD风险。亚组II(高甘油三酯和肝酶)和亚组III(高BMI、CRP和胱抑素C)的VaD风险分别增加52%和58%。相反，两个最消瘦的亚组(IV和V)却显示出较高的AD风险。

生物标志物与阿尔茨海默病发病率

身体成分相关指标显示与AD风险呈负相关：体脂百分比(HR 0.89)、BMI(HR 0.91)和BMR(HR 0.89)每升高1个标准差，AD风险降低。心血管生物标志物中，低甘油三酯水平与较高AD风险线性相关，而总胆固醇、载脂蛋白A1(ApoA1)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)则显示U型关系。系统性炎症标志物CRP与AD风险呈L型关系。血糖相关指标如糖化血红蛋白(HbA1c)(HR 1.09)和葡萄糖与较高AD风险线性相关。

生物标志物与血管性痴呆发病率

糖尿病相关生物标志物与VaD风险显著相关：葡萄糖(HR 1.26)呈线性正相关，HbA1c呈非线性关联。肥胖和炎症指标与VaD风险呈非线性U型关系。肝功能酶γ-谷氨酰转移酶(GGT)与VaD显著正相关(HR 1.17)，舒张压(HR 1.28)和收缩压(HR 1.18)也显示显著正相关。肾脏生物标志物微量白蛋白尿与VaD风险正相关(HR 1.20)。

生物标志物与全因痴呆发病率

全因痴呆的生物标志物关联通常反映了AD和VaD关联的组合。雌二醇在主要分析中与痴呆无关，但发现其与APOE-ε4存在交互作用，在ε4纯合子中较高雌二醇水平与较低痴呆风险相关。

APOE-ε4的调节作用

APOE-ε4等位基因计数对代谢亚型与痴呆的关联影响有限，但发现其与VaD风险存在显著交互作用。亚组II和III与VaD的关联在APOE-ε4非携带者中最强，而在ε4杂合子中，仅亚组III与VaD风险相关。

研究结论与讨论部分强调，这项研究通过创新的代谢分型方法，揭示了痴呆风险的显著代谢异质性。研究发现不仅肥胖代谢型与痴呆风险相关，消瘦代谢型同样面临较高风险，但通过不同的生物学途径。肥胖相关亚型(II和III)主要通过血管机制增加VaD风险，其特征包括高血压、高血糖和肝脏应激；而消瘦亚型(IV和V)的AD风险可能与低基础代谢率、有限的能量储备和营养应激有关。

这一发现对痴呆的精准预防具有重要意义。研究表明，针对不同代谢特征的人群应采取差异化的预防策略：对于肥胖人群，应重点控制血糖、血压和肝脏健康；对于消瘦人群，则需关注维持足够的肌肉量和基础代谢率。代谢分型方法为识别高危人群和制定针对性干预措施提供了新思路。

研究的创新性在于将复杂的代谢特征转化为具有临床意义的亚型，并建立了这些亚型与特定痴呆亚型风险的联系。这种方法克服了传统单一生物标志物研究的局限性，更能反映代谢紊乱在人群中的真实共存模式。此外，研究还发现APOE-ε4基因型对不同代谢亚型与痴呆风险的关系具有调节作用，这为进一步理解基因-环境交互作用提供了线索。

然而，研究也存在一定局限性。由于观察性研究的设计，不能完全排除反向因果关系或残余混杂因素的影响。UK Biobank参与者存在健康志愿者偏倚，可能影响结果的普适性。此外，代谢亚型定义基于白人英国人群，在其他种族群体中的适用性需要进一步验证。

总之，这项研究为理解代谢健康与痴呆风险的复杂关系提供了新的视角，强调了代谢异质性在痴呆发病机制中的重要性。研究结果支持将代谢分型纳入痴呆风险评估体系，并为开发针对不同代谢特征的个性化预防策略奠定了科学基础。未来的研究应着重于验证这些代谢亚型在其他人群中的适用性，并探索针对不同代谢特征的精准干预措施。