瑞士育龄女性铁缺乏现状：炎症作用与铁蛋白阈值对缺铁患病率的影响——一项横断面研究

《European Journal of Clinical Nutrition》：Iron status in women of reproductive age in Switzerland: the role of inflammation and ferritin thresholds for the prevalence of iron deficiency–a cross-sectional study

本刊推荐：为解决高收入国家育龄女性铁缺乏患病率数据匮乏及预测因素作用不明的问题，研究人员开展了一项针对瑞士年轻女性铁状态的横断面研究。结果表明，近五分之一女性存在铁缺乏（铁蛋白<15 μg/L），铁蛋白低于28.5 μg/L时血红蛋白开始下降，且炎症校正对患病率影响甚微，提示在低炎症负担的健康人群中此类校正或非必要。

　　

在全球范围内，育龄女性贫血的患病率高达30%，其中约一半病例可归因于铁缺乏。这一健康问题在低收入和中等收入国家尤为突出，但在高收入国家，相关数据却相对稀缺。女性由于月经失血、膳食铁摄入不足或铁生物利用率低等因素，成为铁缺乏的高危人群。欧洲研究报告的铁缺乏患病率在3.1%至32%之间波动，但缺乏全国代表性的数据。在瑞士，首次全国营养调查显示，育龄女性的铁摄入量仅达到推荐每日摄入量15毫克的60%，这预示着铁缺乏可能是一个潜在的公共卫生问题，然而该调查并未包含铁状态的生物标志物测量。此外，肥胖与铁缺乏之间的流行病学关联已被广泛报道，其潜在机制可能与肥胖相关的慢性低度炎症有关，炎症会上调铁调节激素铁调素（Hepcidin），进而抑制铁的吸收和释放。血清或血浆铁蛋白是评估铁储存最常用的生物标志物，但传统上用于定义铁缺乏的铁蛋白阈值（<15 μg/L）正受到挑战，新证据表明，机体的铁生理调节在铁蛋白降至该阈值之前就已启动。同时，铁蛋白作为一种急性时相反应蛋白，其浓度在炎症状态下会升高，这为在炎症高发人群中进行铁状态评估带来了困难。尽管世界卫生组织（WHO）等机构推荐了多种校正方法来排除炎症的干扰，但这些方法在炎症患病率较低的高收入国家健康人群中的适用性尚不明确。

为了填补瑞士育龄女性铁状况数据的空白，并探讨体重指数（BMI）、炎症和年龄对铁状态的影响，以及确定血红蛋白开始下降的铁蛋白阈值，研究人员Isabelle Herter-Aeberli等人进行了一项大规模的横断面研究，其结果发表在《European Journal of Clinical Nutrition》上。

本研究主要基于对2009年至2020年间在瑞士进行的26项研究的汇总数据进行的二次分析。研究人群为2709名18至54岁（中位年龄23.3岁）的健康非孕非吸烟女性，构成了一个便利样本。关键的实验室指标包括使用血液分析仪测量血红蛋白（Hb），采用化学发光免疫分析法或酶联免疫吸附测定法测量血清/血浆铁蛋白和C-反应蛋白（CRP）。体重和身高用于计算BMI。统计分析方法包括Spearman相关性分析、线性多元回归分析以确定铁蛋白和血红蛋白的预测因素，以及广义加性混合效应模型用于可视化铁蛋白与血红蛋白之间的非线性关系，并通过计算模型的一阶导数来确定血红蛋白开始显著下降的铁蛋白阈值。此外，研究还采用了五种不同的方法（如排除炎症参与者、调整铁蛋白 cutoff值、应用Thurnham校正因子、内部校正因子和BRINDA回归校正）来评估炎症对铁缺乏患病率估计的影响。

研究结果

参与者特征与铁缺乏患病率

研究人群的中位年龄为23.3岁，平均BMI为21.6 kg/m²，超重和肥胖的患病率分别为7.2%和1.4%，远低于瑞士一般女性人群。基于未校正数据，铁缺乏（铁蛋白 <15 μg/L）的患病率为18.9%，贫血（Hb <12 g/dL）的患病率为4.7%，而缺铁性贫血的患病率为3.3%。当使用临床指南中常用的更高阈值（铁蛋白 <30 μg/L）定义铁缺乏时，患病率大幅上升至45.8%。

铁状态的影响因素

Spearman相关分析显示，铁蛋白与血红蛋白（r=0.272, p<0.001）、BMI（r=0.066, p=0.001）和年龄（r=0.057, p=0.004）呈微弱正相关，但与CRP无显著相关（r=0.030, p=0.116）。多元线性回归分析进一步证实，BMI和年龄是铁蛋白的微弱正向预测因子（p<0.001），而CRP不是显著预测因子。在预测血红蛋白的模型中，铁蛋白和年龄是显著预测因子，而BMI不是。

铁蛋白与血红蛋白的关系及阈值确定

通过广义加性混合效应模型分析，研究人员观察到铁蛋白与血红蛋白之间存在非线性的关系。

210 μg/L的观测值（n=15）。实线显示使用GAMM拟合的值，阴影区域显示估计值周围的95%置信区间。高亮矩形区域显示根据模型一阶导数估计，模型的斜率显著不同于零的铁蛋白范围（附图1）。附图1中的导数表明，从铁蛋白值1.5直至28.5 μg/L，模型的斜率显著为正，表明在此铁蛋白范围内血红蛋白从12.0显著增加至13.7 g/dL（p<0.001, R2=0.171）。当铁蛋白大于28.5 μg/L时，血红蛋白保持稳定。'>

模型的一阶导数分析表明，在铁蛋白浓度从1.5 μg/L至28.5 μg/L的范围内，血红蛋白随铁蛋白升高而显著增加（从12.0 g/dL升至13.7 g/dL），且该段的斜率显著不为零（p<0.001）。当铁蛋白浓度高于28.5 μg/L时，血红蛋白保持稳定，两者不再有显著关联。这一结果表明，在该研究人群中，当铁蛋白低于28.5 μg/L时，铁储存的减少开始损害红细胞生成。

炎症校正对铁缺乏患病率的影响

鉴于铁蛋白受炎症影响，研究评估了五种校正方法的效果。直接排除CRP≥5 mg/L的参与者（占8.9%）后，铁缺乏患病率仍为18.9%。将炎症参与者的铁缺乏判定阈值提高至30 μg/L时，患病率小幅上升至21.3%。使用Thurnham校正因子（0.77）、内部校正因子（0.965）或BRINDA回归校正后，患病率估计值在19.0%至19.6%之间，与未校正值（18.9%）相比变化很小。

研究结论与讨论

这项研究首次提供了瑞士育龄女性铁缺乏患病率的估计值，揭示出约五分之一的年轻女性存在铁缺乏。更重要的是，它通过先进的统计模型确定了一个生理学上更有意义的铁蛋白阈值——28.5 μg/L。当铁蛋白低于此值时，血红蛋白水平开始下降，表明铁缺乏性红细胞生成已经开始，这为采用高于传统15 μg/L的阈值来更早识别铁缺乏提供了科学依据。该阈值与之前在美国女性和国际女性人群中使用类似方法得出的结果（约25 μg/L）高度一致。

研究结果挑战了在低炎症负担的健康人群中进行铁蛋白炎症校正的常规做法。在本研究炎症患病率低于10%的背景下，各种校正方法对铁缺乏患病率的估计影响微乎其微。这表明，在此类人群的流行病学调查中，进行复杂的炎症校正可能并非必要，这可以简化未来研究的流程并降低成本。然而，作者也指出，对于个体的临床诊断，炎症标志物的检测可能仍有其价值。

关于BMI与铁状态的关系，本研究并未发现强有力的负相关，这可能与样本中超重和肥胖女性比例极低有关，限制了检测出此类关联的统计效力。这提示在未来需要更多样本的代表性研究中进一步探讨该问题。

本研究的优势在于其大样本量和长达十余年的数据积累，为瑞士年轻女性的铁状况提供了宝贵的快照。局限性则包括其便利样本的性质（可能过度代表了关注自身铁状况的女性），以及超重/肥胖和年长女性代表性不足。此外，未能系统测量另一个炎症标志物α-1-酸性糖蛋白（AGP）也是一个限制。

综上所述，这项研究强调了铁缺乏在瑞士年轻女性中是一个值得关注的健康问题，并提出了一个基于生理功能的铁蛋白阈值，为更精准地诊断和干预铁缺乏提供了依据。同时，研究结果质疑了在低炎症人群中进行铁蛋白校正的普适性，为未来相关研究和公共卫生策略的制定提供了重要参考。要获得更全面、可推广的结论，未来仍需开展全国代表性的调查。