综述：抗磷脂抗体与动脉粥样硬化性血管疾病：最新进展

《Rheumatology International》：Antiphospholipid antibodies and atherosclerotic vascular disease: recent advances

本综述系统总结了抗磷脂抗体（aPL）与动脉粥样硬化性血管疾病（ASVD）关联的最新证据，指出aPL不仅增加血栓风险，还通过促炎、促氧化等机制加速动脉粥样硬化（特别是合并SLE时）。文章强调严格管理高血压、高胆固醇等传统心血管风险因素，并探讨了抗血小板药、维生素K拮抗剂（VKA）及他汀类药物在治疗中的核心地位，为临床个性化防治提供了重要参考。

　　

引言

抗磷脂综合征（APS）是一种以持续存在抗磷脂抗体（aPL）——包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β₂糖蛋白I（aβ₂GPI）抗体——并伴发静脉、动脉或微血管血栓形成和/或产科并发症为特征的自身免疫性疾病。近年来，越来越多的证据表明，aPL和APS不仅与动脉血栓形成相关，还会促进早发性动脉粥样硬化以及在多个血管床形成狭窄性病变。尤其在合并系统性红斑狼疮（SLE）或其他自身免疫性疾病时，APS患者冠状动脉、颈动脉和外周动脉的动脉粥样硬化性血管疾病（ASVD）加速进展更为显著。然而，即使对于未达到APS分类标准的老年患者，aPL的存在本身也可能加剧动脉粥样硬化并增加动脉血栓栓塞事件的风险。传统心血管风险因素，特别是高血压和高胆固醇血症，在aPL患者心血管疾病的发生、进展及其血栓表现中起着重要作用，因此应与无自身免疫性疾病的患者一样，对这些风险因素进行积极治疗。

方法与机制链接

本综述主要涵盖了2015年至2025年8月期间发表的文献。aPL通过多种机制发挥促动脉粥样硬化作用。

循环aPL诱导炎症环境，导致内皮功能障碍和血管重塑，促进血栓和动脉粥样硬化机制。β₂GPI可与脂蛋白结合，特别是氧化修饰的低密度脂蛋白（oxLDL）和脂蛋白(a)（Lp(a)）。aPL的促动脉粥样硬化特性涉及形成oxLDL-β₂GPI-抗oxLDL/β₂GPI复合物、增强氧化应激、释放细胞因子和趋化因子导致内皮功能障碍，以及激活调节性T细胞、单核细胞和树突状细胞。β₂GPI可驱动局部Th1炎症反应，导致斑块不稳定，从而促进血栓形成。aPL还能刺激中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成，促进补体激活，诱导内皮细胞和单核细胞释放促炎细胞因子。此外，APS患者血浆纤维蛋白凝块的结构和功能发生改变，形成更致密、溶解性更差的凝块，这也是ASVD风险增加的重要因素。

临床证据：APS中动脉粥样硬化的加速

横断面研究表明，APS患者中亚临床动脉粥样硬化的患病率增加，而aPL（尤其是aβ₂GPI抗体、三重aPL阳性和高滴度aPL）的存在与颈动脉内膜中层厚度（IMT）增加和颈动脉粥样硬化斑块高风险相关。多项研究报道，在无其他自身免疫性疾病、年龄>30岁的APS患者中，颈动脉IMT显著大于非血栓对照组。Meta分析显示，与对照组相比，APS患者的颈总动脉、颈内动脉和颈动脉分叉处IMT均显著增厚，并且检测到动脉粥样硬化斑块的几率高出近4倍，同时伴有血流介导和硝酸盐介导的血管舒张功能减弱。前瞻性研究为APS加速动脉粥样硬化提供了更有力的证据。一项为期3年的随访研究显示，与匹配的健康对照组相比，APS患者新发动脉粥样硬化斑块的风险高出3.3倍，与糖尿病患者相当。合并SLE使斑块发展的风险增加了近八倍。另一项为期7年的随访研究进一步证实，APS患者颈动脉和股动脉新发斑块的风险是对照组的三倍。因此，对aPL患者进行亚临床动脉粥样硬化标志物（如IMT）的筛查具有重要意义。

心肌梗死

心肌梗死（MI）是APS患者常见的死亡原因之一，约占死亡病例的22.5%。APS患者中MI的发生率约为2-5.5%，且常作为疾病的首发表现（73%）。急性冠脉事件可能源于冠状动脉血栓形成（伴或不伴基础动脉粥样硬化）或微血管损伤。值得注意的是，APS患者发生MI时，常伴有较高的支架内血栓形成发生率。此外，非阻塞性冠状动脉心肌梗死（MINOCA）在APS患者中相对常见，尤其在年轻个体中，这通常被解释为急性血栓栓塞事件的结果。

外周动脉疾病

外周动脉疾病（PAD）在APS中远不如外周静脉血栓常见，影响约5-12%的患者，主要累及下肢。研究显示，与对照组相比，原发性APS和继发性APS患者下肢动脉狭窄的患病率更高。有症状的PAD与aPL阳性几率增加相关。踝肱指数（ABI）低于1在APS患者中更为常见。指端坏疽是APS的一种典型表现，常为双侧性，并可发生在灾难性APS（CAPS）的背景下。

脑血管缺血事件

在包含1000名APS患者的欧洲抗磷脂抗体队列中，缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的发生率分别为13%和7%，主要见于年轻或中年患者。大型APS队列中卒中的患病率在20%至30%之间，TIA的患病率约为10%。在普通人群中，APS与约20%的45岁以下患者的急性缺血性卒中相关。aPL阳性者发生卒中或TIA的风险比aPL阴性者高五倍。卒中是APS患者常见的死亡原因（高达18%）和永久性残疾的首要原因。

治疗意义

APS与ASVD相互关联的治疗意义在于：1. 推荐用于APS的疗法可能影响心血管疾病发病率；2. 用于非APS患者的既定和新兴疗法可能对存在ASVD风险的aPL患者同样有益。目前证据支持抗血小板药物（如阿司匹林）用于无症状高危aPL携带者（尤其是合并SLE者）的一级预防。对于动脉血栓形成的二级预防，维生素K拮抗剂（VKA）（国际标准化比值INR目标2.0-3.0）是主要治疗选择，优于单用阿司匹林。当动脉血栓发生在临床相关的动脉粥样硬化病变基础上时，应考虑VKA联合阿司匹林治疗。直接口服抗凝药（DOACs）在动脉事件患者中禁忌使用，因其复发风险高。他汀类药物除了降胆固醇作用外，还具有抗炎、免疫调节和抗血栓作用，应按照指南推荐的目标值（如二级预防中LDL-C≤1.4 mmol/L）用于APS患者，以降低心血管风险并可能减缓动脉粥样硬化进展。羟氯喹常用于合并SLE的APS患者，具有抗炎和心脏保护作用，可能降低aPL水平和预防血栓形成，但其对动脉粥样硬化进展的影响尚不明确。

未来方向

APS是一种高度异质性、无法治愈的疾病，具有高动脉血栓形成风险和更快的动脉粥样硬化进程。未来的研究方向包括基于免疫调节的新疗法，如靶向B细胞、补体信号或NETs形成的药物。针对存在动脉缺血事件风险的APS患者的个性化治疗（如双联抗血小板治疗、DOACs联合抗血小板药）需要考虑个体风险因素，并进行严密监测，以在降低心血管事件和减少出血风险之间取得平衡。需要进一步设计和实施随机临床试验，以确定除VKA、抗血小板药和他汀类药物之外的有效策略。

结论

当前证据支持aPL主要通过放大高血压和高胆固醇血症等既定心血管风险因素的影响来促进动脉粥样硬化及其临床表现。aPL阳性易导致早期亚临床动脉粥样硬化。鉴于aPL常在无其他自身免疫性疾病的老年个体中检测到，将自身免疫性疾病治疗与严格控制MI或卒中的经典风险因素相结合的最佳管理策略有望改善临床结局。目前最有效的策略是基于抗血小板药进行一级预防，以及VKA（联合或不联合阿司匹林）进行二级预防，同时使用降压和降胆固醇药物以达到指南推荐的目标。然而，针对aPL患者的个性化治疗方法正变得越来越重要。