《Clinical Pharmacokinetics》：Design Optimization for Developing Population Pharmacokinetic Models in Critically Ill Children: Application to Teicoplanin, Piperacillin and Meropenem
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编辑荐读：针对PICU患儿采血难、样本珍贵现状，作者以Fisher信息矩阵（FIM）优化teicoplanin、piperacillin、meropenem的popPK试验设计，在n=28、CKRT占比50%约束下，分别将每人采血量减少25%、51%、21%，同时RSE<40%，为危重儿童精准抗感染提供可落地的方法学模板。
在儿科重症监护病房（PICU），一个体重不足十公斤的小生命可能同时连接着呼吸机和血液净化管路。医护人员想弄清抗生素是否到达有效浓度，却常在“多抽一管血”与“再等等”之间犹豫——孩子血管细、血容量少，频繁采血本身就可能导致医源性贫血。更棘手的是，约一成急性肾损伤患儿需接受连续肾脏替代治疗（CKRT），药物清除途径瞬间切换，传统“成人剂量减半”的经验法则直接失灵。已有数据显示，teicoplanin、piperacillin、meropenem在PICU的亚治疗浓度比例分别高达41%、40%、67%，而针对CKRT患儿的群体药动学（popPK）模型却寥寥无几。如何在最小采血负担下获得足够信息，成为精准治疗必须跨过的“卡脖子”环节。
为回答这一难题，Gasto?n Garci?a‐Orueta等人在《Clinical Pharmacokinetics》发表了最新方法学研究。他们利用Fisher信息矩阵（FIM）框架，对teicoplanin、piperacillin、meropenem三种抗生素在危重儿童中的popPK试验设计进行“瘦身”优化，目标是在保证参数相对标准误差（RSE）<40%的前提下，把每例患儿的采样次数压到最低，并验证设计对CKRT比例及协变量分布的稳健性。
研究用到的关键技术方法：
以已发表的两室popPK模型为“骨架”，在NONMEM 7.5中调用$DESIGN模块，采用D-最优准则最大化FIM行列式；
固定样本量n=28（CKRT与非CKRT各14例），允许采样窗0–72 h，针对无CKRT患儿仅采血浆，CKRT患儿同步采pre-filter、post-filter及effluent；
通过随机搜索+单纯形算法迭代，筛选满足RSE<40%且样本量最小的设计；
用PsN的随机模拟与重估计（SSE）对500次虚拟试验进行外部验证，并考察0–100% CKRT比例及真实协变量分布下的效率损失。
研究结果
D-最优设计
teicoplanin仅需3个采样点（1、6、40 h），piperacillin需4个点（1、3、7、40 h），meropenem需6个点（1、3、8、16、28、64 h）。与原始研究相比，总样本量分别减少25%、51%、21%；blood-associated样本降幅更显著。延长meropenem末点至64 h可把V的RSE从69%压到36.7%，而teicoplanin与piperacillin在40 h结束已足够。
设计评估
SSE结果显示，除meropenem的V外，所有参数相对偏差<5%，RRMSE与FIM预测RSE高度一致；在CKRT比例50%附近，相对效率损失仅5%；100次协变量扰动试验中，各参数RMSE仍低于40%，证明设计稳健。
讨论与结论
作者首次在危重儿童这一“样本稀缺、伦理敏感”人群中，实现了基于FIM的popPK试验设计优化，兼顾参数精度与临床可执行性。优化方案让研究者可在首剂给药后即开始采样，无需等待稳态，为床旁治疗药物监测（TDM）与贝叶斯个体化给药打开“快速通道”。尽管meropenem的V因剂量间隔短、分布相未充分暴露而仍难精准估算，但整体上，该研究提供了一套可直接移植到多中心PICU的“低采血、高精度”方法学模板，为未来抗生素及其他治疗药物在特殊人群中的快速模型建立树立了标杆。
