《Current Opinion in Neurobiology》：Mechanisms of proteostasis in neuronal development and plasticity
Beatriz Maio|Francesca Aria|Susana R. Louros|Emily K. Osterweil
罗莎蒙德·斯通·赞德转化神经科学中心（Rosamund Stone Zander Translational Neuroscience Center）、F. M. Kirby 中心、哈佛医学院神经学系、波士顿儿童医院（Harvard Medical School, Department of Neurology, Boston Children’s Hospital），马萨诸塞州波士顿，美国
蛋白质生命周期的精确调控对细胞功能至关重要，尤其是在细胞发生变化的时候。在神经元中，为了维持多个亚细胞区域的稳态蛋白质组并快速响应各种活动，进化出了独特的信使RNA（mRNA）翻译和蛋白质降解机制。最近的研究不断揭示这些关键机制，使我们对神经系统有了更深入的理解，并发现了治疗神经系统疾病的新靶点。在这篇综述中，我们重点介绍了关于大脑发育和可塑性过程中蛋白质稳态（proteostasis）机制的新发现。这些研究强调了蛋白质合成和降解在脑功能中的作用，以及蛋白质稳态紊乱如何导致神经系统疾病。
引言
蛋白质生命周期的调控对细胞功能至关重要。对于神经元而言，在突触生长、可塑性和维持期间，蛋白质合成与降解之间的协调平衡（即蛋白质稳态）是必不可少的。最近的研究指出，在皮质发育和突触形成过程中，mRNA翻译起着尤为关键的作用。技术的进步使得我们能够在亚细胞水平上观察神经元的翻译过程，发现突触前和突触后末端都存在大量的持续翻译活动。新的研究还揭示了线粒体、内质网（ER）和内体在维持神经元健康和活性方面的作用。在成熟的神经系统中，特定类型神经元的翻译活动参与神经回路的形成和功能，而这种活动在由RNA结合蛋白和蛋白质合成调节因子基因突变引起的神经发育障碍（NDDs）中会发生异常。此外，不同细胞类型的特异性翻译调控机制可能是维持神经元功能的关键因素。除了翻译之外，蛋白质降解在神经元功能中也起着关键作用。自噬和泛素-蛋白酶体系统（UPS）负责调节轴突的稳定性及突触的可塑性，它们的功能障碍也与某些神经发育障碍有关。本文将总结这些最新的研究结果。
部分内容摘录
神经发育中的蛋白质合成
在胚胎大脑发育过程中，细胞特异性转录程序被精心调控，以协调重要神经元亚型的出现。尽管已知mRNA翻译在大脑发育中也起着重要作用，但其时间组织和关键机制仍不甚清楚。最近的研究中，Harnett等人利用活体小鼠胚胎中的核糖体分析（ribosome profiling）和RNA测序（RNA-seq）技术，同时研究了mRNA的翻译过程
突触功能中的蛋白质降解
蛋白质降解是稳态蛋白质组的重要调节因子，最近的研究强调了其在神经系统中的关键作用。蛋白质的降解主要由两条主要途径控制：自噬和泛素-蛋白酶体系统（UPS）。自噬通过溶酶体水解酶降解各种细胞成分，包括错误折叠的蛋白质和受损的细胞器[59]。最新的蛋白质组学研究已经开始识别参与基础神经元功能的关键自噬靶点。
结论性思考
过去5年的研究表明，蛋白质合成和降解在大脑发育、突触功能及神经元维持的许多方面都具有重要意义。这些研究得以实现，得益于先进的技术，它们能够以细胞水平观察蛋白质的合成和周转情况。这些发现将蛋白质稳态明确地置于焦点位置，认为它是突触功能的关键调节因子，具有潜在的治疗价值
致谢和资金来源
作者得到了Wellcome Trust（项目编号：219556/Z/19/Z）的资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
