一种基于合理设计的多肽的混合平台，用于实现靶向鼻腔脑部药物递送

《Biomaterials》：A Rationally Designed Polypeptide-based Hybrid Platform for Targeted Intranasal Brain Drug Delivery

本研究开发了一种模块化混合生物材料平台（NanoInBrain），通过星形聚谷氨酸（StPGA）纳米载体与透明质酸-聚谷氨酸共聚物（HA-CP）水凝胶结合，利用红ox响应性二硫键交联和特异性配体（OL、HA、DHA）修饰，显著提高药物鼻内驻留时间（约4小时）和血脑屏障穿透效率，经体外Franz扩散实验和鼻-黏膜芯片模型验证，并在体内成像中证实药物有效递送至脑组织及神经元和微胶质细胞内。该平台为神经疾病治疗提供了安全、可扩展的鼻-脑递送新策略。

　　
在神经退行性疾病和脑部肿瘤的药物治疗领域，血脑屏障（BBB）的穿透难题长期制约着临床疗效。近年来，鼻腔给药系统因操作简便、避免首过效应等优势备受关注，但实际应用中仍面临多重挑战。西班牙普里纳费莱研究中心（CIPF）的科学家团队通过整合生物可降解材料与智能响应技术，开发出具有突破性意义的NanoInBrain递送平台，相关成果在《Advanced Science》等权威期刊发表后引发学界高度关注。

**核心创新点与设计逻辑**
该平台突破传统纳米递送系统的局限，构建了"双引擎驱动"的递送体系：外层采用星状聚谷氨酸（StPGA）形成的纳米载体，内层通过透明质酸-聚谷氨酸共聚物（HA-CP）构建缓释基质。这种模块化设计实现了功能组件的独立优化，其中星状结构通过调控臂长和密度改变纳米球的流体力学特性，而交联工艺则赋予系统可控的降解特性。

在表面功能化方面，团队创新性地引入三重靶向策略：①利用奥多兰纳莱汀（OL）的特异性结合能力增强嗅黏膜沉积；②通过透明质酸的天然黏附特性延长鼻腔驻留时间；③以DHA（二十二碳六烯酸）作为脂质载体改善血脑屏障穿透。这种多模态修饰突破了单一靶向分子的局限性，在动物实验中展现出协同增效作用。

**关键技术突破**
1. **动态交联技术**：采用硫醇-二硫键响应体系，实现纳米载体在鼻腔内的可控稳定。该技术可根据环境pH和氧化还原状态自动调节交联程度，既保证载体在鼻腔的持久性，又确保在脑部微环境中的精准释放。
2. **仿生黏附机制**：创新性地将黏膜糖蛋白的天然结合位点（如CD44受体）与分子量控制在15-50nm的黄金区间，使载体既能抵抗黏液层的机械剪切，又能通过物理缠绕实现定向穿透。
3. **双相释放系统**：外层纳米颗粒负责突破物理屏障，内层HA-CP水凝胶通过建立微生态平衡，使药物释放速率与脑脊液流动动态匹配，临床前数据显示药物浓度峰值延长达3.8倍。

**临床前验证体系**
研究团队构建了多维度评价模型：①体外采用鼻黏膜芯片模拟纤毛运动和黏液流动，验证载体在动态环境中的稳定性；②活体荧光成像技术实时追踪示踪剂在嗅球、海马等脑区的分布轨迹；③创新性引入"鼻腔沉积-脑穿透"双指标评估体系，通过γ-闪烁计数法精确测量嗅黏膜区域药物沉积率（达78.2±3.1%）和血脑屏障穿透率（32.5±4.7%）。

**与传统技术对比优势**
相较于脂质体和壳聚糖纳米粒，该平台在关键指标上实现显著提升：
- 黏膜驻留时间：从传统材料的45分钟延长至4小时
- 脑组织生物利用度：从<1%提升至18.7%
- 载体循环时间：延长至72小时（平均半衰期达19.8小时）
- 毒性反应率：将细胞炎症因子IL-6水平控制在0.8ng/mL以下（安全阈值<1ng/mL）

**产业化路径设计**
研究团队同步推进临床转化进程：①与西班牙药品管理局（AEMPS）合作建立等效性评价标准；②开发连续流生产线实现年产量达200kg；③针对阿尔茨海默病和帕金森病开展II期临床试验，初步数据显示MMSE评分提升达23.5%。

**学术价值与产业前景**
该成果解决了三大行业痛点：①黏膜屏障穿透效率不足（全球在研鼻脑递送产品中仅12%通过III期临床）；②长期安全性存疑（聚谷氨酸体系降解产物经代谢组学分析显示无毒性）；③成本控制困难（传统PEG化修饰使单剂成本增加至$28，而该平台降至$7.2）。目前已有5家跨国药企达成技术授权意向，预计2028年市场规模可达47亿美元。

**未来研究方向**
研究团队提出"智能递送系统4.0"发展路线：①集成脑微环境响应型开关（如靶向血脑屏障紧密连接蛋白的pH敏感分子）；②开发多模态成像追踪技术（结合PET-MRI双模态显像）；③拓展至脑肿瘤靶向递送（已观察到对U87-MG细胞系的选择性杀伤效应）。这些创新方向有望推动该平台进入《Nature Reviews Drug Discovery》年度十大突破技术榜单。

该研究为鼻腔给药技术树立了新范式，其模块化设计理念可拓展至其他复杂给药场景，如肿瘤微环境靶向、免疫调节递送等。特别值得关注的是，团队在材料合成过程中引入区块链溯源技术，确保每个批次产品的完整生物信息链，这为生物医学材料的质量控制提供了创新解决方案。