低强度聚焦超声神经调控揭示丘脑基质细胞在人类意识感知中的关键作用

《Nature Communications》：Role of thalamus in human conscious perception revealed by low-intensity focused ultrasound neuromodulation

本研究针对丘脑在人类意识感知中的因果作用机制不清这一关键问题，通过应用低强度聚焦超声(LIFU)精准调控丘脑不同亚区，发现高占空比(70%)刺激富含基质细胞的腹侧前部(VA)丘脑可特异性增强视觉感知灵敏度，且该效应与基质细胞富集程度(CPT)正相关。功能连接分析进一步揭示VA丘脑与跨模态皮层网络（如前额叶）连接紧密。该研究为理解丘脑细胞构筑与功能组织如何塑造意识内容提供了因果性证据，并展示了LIFU在无创调控深部脑区方面的巨大潜力。

　　

我们是如何看见并理解这个世界的？意识感知的神经机制一直是神经科学领域的终极难题之一。过去几十年的研究将焦点大量集中于大脑皮层，认为这个布满沟回的表层结构是意识内容产生的“舞台”。然而，越来越多的证据表明，深藏于大脑内部的丘脑可能扮演着更为关键的“导演”角色。这个鸡蛋大小的结构作为感觉信息传入大脑的“闸门”，如何精细地调控我们的意识体验，特别是其内部不同亚区是否有明确的功能分工，仍是一个未解之谜。

传统研究手段在探索这一问题上遇到了瓶颈。深部脑刺激(DBS)虽有疗效但具侵入性；经颅磁刺激(TMS)难以精准到达深部脑区；而功能磁共振成像(fMRI)等脑成像技术仅能揭示相关性而非因果性。近年来，一种名为低强度聚焦超声(LIFU)的新型非侵入性脑刺激技术崭露头角。它能够像放大镜聚焦光线一样，将超声波精准地聚焦于大脑深部特定区域，从而实现对神经活动的无创调控。这为科学家们提供了一把探索丘脑功能的“精准钥匙”。

在此背景下，由美国密歇根大学意识科学中心的Hyunwoo Jang、Zirui Huang等人领导的研究团队在《Nature Communications》上发表了一项开创性研究。他们利用LIFU技术，首次在人类身上系统地揭示了丘脑不同亚区在意识视觉感知中扮演的独特因果角色。研究人员创新性地将丘脑沿其功能梯度（从处理单一感觉的“单模态”到整合多感觉信息的“跨模态”）划分为四个亚区：腹侧前部(VA)、腹侧后部(VP)、背侧前部(DA)和背侧后部(DP)丘脑。

为了回答这些问题，研究人员招募了60名健康参与者，将其随机分为两组，分别接受高占空比(70% DC，被认为具有兴奋性效应)或低占空比(5% DC，被认为具有抑制性效应)的LIFU刺激。在刺激的同时，参与者完成一项接近阈值的视觉感知任务，即辨认对比度极低的物体图像（如面孔、房屋等），并根据信号检测理论(SDT)计算其感知灵敏度(d‘)和反应标准(c)。研究还结合了艾伦人脑图谱的细胞构筑数据（钙结合蛋白CALB1和微白蛋白PVALB表达差异，即CPT值，作为基质细胞富集程度的指标）以及人类连接组计划(HCP)的大规模功能磁共振成像(fMRI)数据集（n=1009）进行关联分析。关键技术方法包括LIFU神经调控、基于头围模板缩放的靶点定位、超声束传播模拟、信号检测理论分析、丘脑细胞构筑量化以及大规模功能连接组学分析。

超声束分析及靶向准确性

研究人员首先通过模拟验证了LIFU刺激的精准性。他们采用了一种创新的模板缩放方法，将标准脑模板根据每位参与者的头围尺寸进行个性化调整，以近似估计其颅内结构。验证表明该方法与实际解剖图像的偏差平均仅为2.15毫米。神经元导航记录显示，超声束相对于靶点的平均横向偏差为2.25毫米，确保了刺激的准确性。模拟计算还表明，超声能量在穿过颅骨后衰减约87%，但产生的最大温升低于0.5°C，符合安全标准。覆盖分析证实，超声束能够较好地覆盖目标丘脑亚区。

LIFU对感知结果的影响

核心发现显示，LIFU的效果高度依赖于刺激的靶点位置和超声参数（占空比）。当使用70% DC（兴奋性参数）刺激腹侧前部(VA)丘脑时，参与者的视觉感知灵敏度(d’)显著提升。这意味着他们能更好地区分真实图像和无意义的噪声图像。这一增强效应是VA丘脑特异性的，因为刺激其他三个丘脑区域（VP, DA, DP）均未产生类似效果。相反，70% DC的刺激对所有四个丘脑靶点都产生了“靶点不变”的效应：降低了参与者对真实图像进行分类的准确性。这表明高强度的兴奋性刺激可能普遍干扰了依赖于丘脑-视觉皮层通路的高级视觉处理。在5% DC（抑制性参数）条件下，刺激VA和VP丘脑则使参与者的反应标准(c)变得更为保守（即更倾向于报告“没有识别到图像”），但其效应不如70% DC条件下的灵敏度增强那样稳健。

LIFU诱导感知调制的细胞构筑关联

为了探究行为效应背后的生物学基础，研究人员分析了受刺激脑区的细胞组成。他们使用CPT指标（CALB1表达减去PVALB表达）来量化基质细胞（广泛投射，与意识整合相关）和核心细胞（特异性投射，与感觉传导相关）的相对丰富度。结果发现，在70% DC条件下，感知灵敏度(d’)的提升幅度与受刺激区域的CPT值呈显著正相关。即，受超声束覆盖的脑区越是富含基质细胞（高CPT），感知灵敏度的增强就越明显。这一关联特异性存在于灵敏度指标，而不存在于分类准确性或反应标准的变化上，强烈提示基质细胞富集的丘脑区域在调节意识感知的敏感性方面具有特殊作用。

丘脑区域与皮层的功能连接

进一步的功能连接组学分析揭示了这些效应可能的网络机制。利用人类连接组计划(HCP)的大数据，研究人员发现四个丘脑亚区与大脑皮层七个经典网络（如感觉运动网络、默认模式网络、额顶控制网络等）的连接模式存在一个清晰的梯度：VA丘脑与“跨模态”皮层网络（如额顶叶、默认模式网络）的功能连接最强，这些网络负责高级认知功能整合；而后部的VP和DP丘脑则更倾向于与“单模态”皮层（如视觉、感觉运动区）连接。在体素水平上，VA丘脑特异性地与内侧前额叶皮层(mPFC)和背外侧前额叶皮层(dlPFC)等高级认知区域紧密相连。这种连接模式为VA丘脑通过影响前额叶等高级皮层活动来调控意识感知的敏感性提供了网络层面的解释。

本研究通过精准的LIFU神经调控，首次在人类身上提供了令人信服的因果证据，表明丘脑并非一个均质的结构，其内部沿着单模态-跨模态功能梯度存在功能特异性。特别是富含基质细胞、与跨模态皮层网络紧密连接的腹侧前部(VA)丘脑，在调节视觉意识感知的敏感性方面扮演着关键角色。研究结果支持了“丘脑矩阵细胞通过影响皮层第五层锥体神经元活动来调控意识内容通达”的理论框架。此外，研究也展示了LIFU作为一种非侵入性、高空间精度的深部脑刺激工具，在揭示意识神经基础方面的巨大潜力。该方法上的创新，如基于头围的模板缩放靶向法，为在无法进行磁共振扫描的特殊人群（如婴儿、装有起搏器的患者）中应用LIFU提供了可能性。未来，结合功能成像实时监测LIFU的神经效应，以及探索其在意识障碍等神经系统疾病治疗中的应用，将是重要的研究方向。这项工作不仅深化了我们对意识生物学基础的理解，也为开发新型脑疾病干预策略开辟了道路。