苏拉明通过抑制cGAS-STING/NF-κB通路改善慢性应激诱导的神经行为缺陷

《Scientific Reports》：Suramin protects against chronic stress-induced neurobehavioral deficits via cGAS–STING/NF-κB suppression

本研究针对慢性不可预知应激(CUS)诱导的神经行为缺陷，探讨了苏拉明通过调控cGAS-STING/NF-κB通路的关键作用。研究人员通过8周应激模型发现，苏拉明(5/10/20 mg/kg)可剂量依赖性地改善焦虑、抑郁和记忆损伤行为，降低皮质酮水平，恢复神经递质平衡，并显著减轻氧化应激和神经炎症。该研究为开发针对慢性应激相关神经精神疾病的新疗法提供了实验依据。

　　

在现代快节奏社会中，慢性应激已成为影响公众身心健康的重要危险因素。长期处于压力状态下，人体会通过激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴产生过量的糖皮质激素，进而引发神经炎症、氧化应激和神经递质失调，最终导致焦虑、抑郁和认知功能障碍等神经行为异常。尽管已有研究表明多种信号通路参与这一过程，但cGAS-STING/NF-κB通路在慢性应激诱导的神经病理变化中的具体作用机制尚未完全阐明。

近期发表在《Scientific Reports》的一项研究为解决这一问题提供了新视角。该研究团队发现，苏拉明——一种多磺酸化萘基尿素化合物，能够通过抑制cGAS-STING/NF-κB信号通路，有效缓解慢性不可预知应激(CUS)引起的小鼠神经行为缺陷。这一发现不仅深化了我们对慢性应激致病机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了实验依据。

研究方法主要包括：建立8周CUS小鼠模型，通过行为学测试(高架十字迷宫、强迫游泳实验、蔗糖偏好实验等)评估神经行为变化，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清皮质酮和脑组织炎症因子水平，通过生化分析法测定氧化应激指标，并利用组织病理学检查观察海马和皮层神经元形态变化。

效应苏拉明对开放臂停留时间和进入次数的影响

通过高架十字迷宫(EPM)实验发现，CUS显著减少小鼠在开放臂的停留时间，而苏拉明治疗能剂量依赖性地逆转这一现象。如图2所示，苏拉明中、高剂量组(10/20 mg/kg)小鼠在开放臂的停留时间显著增加，表明其抗焦虑作用。

效应苏拉明对蔗糖偏好的影响

蔗糖偏好实验结果显示，CUS导致小鼠蔗糖偏好显著降低，表现为快感缺失。苏拉明治疗可剂量依赖性地恢复蔗糖偏好，其中高剂量组效果与阳性对照药氟西汀相当，证实其抗抑郁潜力。

效应苏拉明在悬尾实验中的不动时间

在悬尾实验(TST)中，CUS显著延长小鼠不动时间，而苏拉明各剂量组均能缩短不动时间，表现出抗抑郁样作用。这一结果与强迫游泳实验(FST)结果相互印证，进一步证实苏拉明对抑郁样行为的改善作用。

效应苏拉明在强迫游泳实验中的不动时间

强迫游泳实验结果显示，CUS显著增加小鼠不动时间，苏拉明治疗可剂量依赖性地减少不动时间，表明其能有效改善行为绝望状态。

效应苏拉明在莫里斯水迷宫中的表现

莫里斯水迷宫(MWM)实验显示，CUS显著延长逃避潜伏期(ELT)并减少目标象限停留时间(TSTQ)，表明空间学习记忆受损。苏拉明治疗能显著改善这些指标，其中高剂量组效果最佳，提示其改善认知功能的作用。

效应苏拉明在被动回避任务中的步下潜伏期

被动回避任务(PAT)中，CUS显著缩短步下潜伏期，而苏拉明治疗能剂量依赖性地延长潜伏期，表明其可改善联想学习和记忆巩固能力。

效应苏拉明对脑乙酰胆碱酯酶活性的影响

生化分析显示，CUS显著升高脑乙酰胆碱酯酶(AChE)活性，而苏拉明治疗能剂量依赖性地降低AChE活性，这可能是其改善认知功能的机制之一。

效应苏拉明对血液皮质酮水平的影响

CUS导致血清皮质酮水平显著升高，苏拉明治疗能有效降低皮质酮水平，表明其可调节HPA轴功能紊乱。

效应苏拉明对氧化应激标志物的影响

在氧化应激指标方面，CUS显著升高硫代巴比妥酸反应物(TBARS)水平，降低谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶活性。苏拉明治疗能逆转这些变化，表明其具有抗氧化作用。

效应苏拉明对脑炎症标志物的影响

在炎症因子方面，CUS显著升高肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6和核因子κB(NF-κB)水平。苏拉明治疗能剂量依赖性地降低这些炎症因子，证实其抗神经炎症作用。

效应苏拉明对脑髓过氧化物酶水平的影响

CUS显著升高髓过氧化物酶(MPO)水平，苏拉明治疗能降低MPO水平，进一步证实其抗炎作用。

效应苏拉明对脑血清素和多巴胺水平的影响

在神经递质方面，CUS显著降低多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)水平，苏拉明治疗能恢复这些神经递质水平，这可能是其改善情绪相关行为的基础。

组织病理学评估

组织病理学结果显示，CUS引起海马CA区和皮层分子层神经元排列紊乱、空泡变性和神经元密度降低。苏拉明治疗能明显改善这些病理变化，表明其对神经元具有保护作用。

本研究通过系统的实验证明，苏拉明通过抑制cGAS-STING/NF-κB通路，有效改善CUS诱导的神经行为缺陷。其作用机制涉及调节HPA轴功能、恢复神经递质平衡、减轻氧化应激和神经炎症，以及保护神经元结构完整性。这些发现不仅阐明了cGAS-STING/NF-κB通路在慢性应激相关神经精神疾病中的关键作用，也为苏拉明作为潜在治疗药物的开发提供了理论依据。该研究为针对慢性应激相关疾病的治疗策略提供了新的思路，具有重要的理论意义和临床转化价值。