神经炎症中小胶质细胞的线粒体代谢重编程：对重度抑郁症的影响

《Progress in Organic Coatings》：Mitochondrial metabolic reprogramming of microglia in neuroinflammation: Implications for major depressive disorder

抑郁症的病理机制涉及神经炎症、代谢重编程及线粒体功能障碍，其中小胶质细胞通过M1/M2表型转换调控炎症反应与能量代谢。研究揭示葡萄糖、脂类、氨基酸代谢途径改变与线粒体功能异常是表型转换的关键，并探讨STAT3/6、PPARγ、NF-κB等信号通路的作用，提出代谢调节药物可能成为治疗新靶点。

　　

王宇飞|陈丛雅|袁阳|雷兰|张毅

北京中医药大学中医学院解剖学系，中国北京102488

摘要

重度抑郁症（MDD）是一种反复发作的情绪障碍，其特征是持续的低落情绪和兴趣丧失。重度抑郁症的发病机制涉及神经炎症反应、神经递质功能障碍、血脑屏障破坏、氧化应激和线粒体功能障碍。由小胶质细胞过度激活引起的神经炎症被认为是该疾病发展的关键因素。代谢重编程已被证明在小胶质细胞激活和执行功能中起着重要作用。在MDD中，小胶质细胞有可能被激活并转变为促炎或抗炎表型。这些细胞表型的变化导致了细胞能量代谢的差异。线粒体参与小胶质细胞的能量代谢，并与小胶质细胞介导的代谢重编程和神经炎症有着复杂的联系。然而，抑郁症中小胶质细胞代谢重编程的具体变化、涉及的众多信号通路和细胞因子，以及它们介导表型转换的机制仍不清楚。因此，本综述总结了MDD中小胶质细胞的代谢重编程，以及相关的信号通路和细胞因子，并详细阐述了它们与表型转换的相互作用。本文还总结了调节免疫代谢重编程以抑制神经炎症的药物的作用，为MDD的治疗提供了新的研究方向。

引言

重度抑郁症（MDD）是世界上最常见的精神障碍之一，也是一种公共卫生危机，影响了全球超过3.8%的人口，并受到多种遗传和环境因素的影响（Chen等人，2024a；Cosgrove等人，2024）。其表现为多种精神病理症状，包括情绪冷漠、认知缺陷、感知迟缓、感觉运动延迟和社交能力下降（Lei等人，2024）。其发病机制与HPA轴紊乱（通过糖皮质激素受体抵抗和随后的异常促炎细胞因子信号传导加剧神经炎症）（Slavich和Irwin，2014；De Nicola等人，2020）、线粒体功能障碍、神经可塑性降低、神经递质功能障碍、氧化应激和神经炎症有关（Wang等人，2021a；Chen等人，2024a）。其中，由于小胶质细胞长期激活和细胞因子及趋化因子的持续释放而引起的神经炎症是多种发病机制相互作用和疾病发展的关键因素（Felger等人，2016；Huang等人，2020；Lei等人，2023）。被激活的小胶质细胞可以分为两种类型：促炎的M1表型和抗炎的M2表型。这些不同的表型表现出不同的代谢模式，使细胞能够适应其特定的功能特征（Yang等人，2021）。

新兴证据表明，这种表型转换是由细胞代谢的重编程介导的（Chausse等人，2021）。M1型小胶质细胞中葡萄糖、脂质、氨基酸和铁代谢途径的改变可能导致氧化应激的产生，引发NF-κB等炎症途径的激活，最终导致神经炎症（Chen等人，2023）。然而，抑郁症中小胶质细胞代谢重编程的具体变化、涉及的众多信号通路和细胞因子，以及它们介导表型转换的方式仍不清楚（Geric等人，2019）。因此，本综述总结了MDD中小胶质细胞的代谢重编程，以及相关的信号通路和细胞因子，并详细阐述了其与MDD、神经炎症和小胶质细胞表型转换的相关性，以加深我们对MDD发病机制的理解。此外，本综述还总结了针对小胶质细胞代谢重编程过程中代谢途径和信号通路的药物和策略，这些可能为MDD的治疗提供潜在的治疗途径。

小节摘录

抑郁症中的神经炎症与小胶质细胞

作为免疫系统的哨兵，小胶质细胞已成为中枢神经系统免疫反应的核心参与者。在稳态分支状态下，当受到LPS/IFN-γ或IL-4/IL-13的刺激时，它们可以在两种极端表型（M1和M2表型）之间切换，分别具有促炎和抗炎特性。它们还存在一个中间过渡状态，其特征是不同的转录特征和炎症介质的释放（

小胶质细胞的代谢重编程

代谢重编程与小胶质细胞的极化密切相关，导致M1型和M2型小胶质细胞的葡萄糖、脂质、氨基酸和铁代谢发生改变。同时，小胶质细胞的代谢转化过程也会通过促进或抑制炎症来影响其炎症反应。M1型小胶质细胞的特征是向糖酵解转变，iNOS和ROS水平升高，并分泌炎症因子（

线粒体

线粒体作为细胞的“发电站”，对细胞代谢、能量供应和各种细胞功能具有重要影响（Wang等人，2021a）。线粒体功能障碍是抑郁症发病机制的风险因素之一，与小胶质细胞中的代谢重编程密切相关（Santos等人，2021；Khan等人，2023）。

代谢相关药物和策略

已发现几种与代谢相关的药物和方法可以通过调节转录因子和信号通路调节因子来诱导小胶质细胞形成支持神经功能的表型，从而缓解抑郁症（Wang等人，2024），如表1所示。

极化过程中的相关免疫代谢激活剂和靶点

几种关键的信号分子和代谢调节因子（例如STAT3/6、PPARγ、Nrf2、NF-κB、PDH、AMPK和AR）共同构成了调控小胶质细胞代谢重编程和极化的核心网络。

结论

小胶质细胞的代谢重编程在MDD的发病机制和进展中起着关键作用。通过比较小胶质细胞的正常生理代谢与MDD中的代谢变化，我们发现代谢重编程主要影响葡萄糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢和铁代谢，而作为能量代谢中心的线粒体在MDD的发病机制中也受到了越来越多的关注（

CRediT作者贡献声明

王宇飞：撰写——原始草稿、软件使用、资源获取、方法学设计、实验实施。陈丛雅：实验实施。袁阳：实验实施。雷兰：实验实施。张毅：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念构思。

伦理声明

由于本文是一篇叙述性综述，因此未寻求伦理批准；所有分析均基于已发表文章中的现有结论。

资金来源的作用

资金来源对本稿的撰写没有产生影响。

未引用的参考文献

Chen等人，2024b

Liu等人，2024a

Zhang等人，2022

Zhao等人，2022b

利益冲突声明

作者们没有需要声明的利益冲突。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（编号：82274127）的资助。