揭示c-Fos在帕金森病中抑郁/焦虑行为与α-突触核蛋白扩散之间的双向关系中的作用

《Neurotherapeutics》：Uncovering the role of c-Fos in the bidirectional relationship between depression/anxiety behaviors and α-synuclein propagation in Parkinson’s disease

帕金森病（PD）非运动症状如抑郁/焦虑与α-突触蛋白病理传播存在双向关联，慢性应激（CRS）可加剧α-syn在特定脑区的扩散，并通过c-Fos介导的神经活动增强与抑郁/焦虑行为协同作用，抑制c-Fos或mGluR5可改善病理和症状。

　　
本研究聚焦于帕金森病（PD）中非运动症状与α-syn病理传播的交互作用，通过整合慢性束缚应激（CRS）和前聚集体（PFFs）注射模型，揭示了神经元活动依赖性机制在两者关联中的核心地位。实验以A53T α-syn转基因小鼠为研究对象，通过行为学测试与免疫组化分析，首次系统性地证实了抑郁/焦虑样行为通过c-Fos介导的神经活动增强，加速了α-syn在特定脑区的播散，而α-syn的异常积累又进一步加剧了神经炎症和黑质多巴胺能神经元退化，形成恶性循环。

研究首先构建了双重干预模型：在 striatal（纹状体）注射α-syn前聚集体的基础上叠加慢性束缚应激。通过开放场实验、高架十字迷宫、强迫游泳测试等行为学评估发现，CRS显著增强PFF注射诱导的焦虑和抑郁样行为。值得注意的是，单纯PFF注射在2-3月龄小鼠中并未表现出明显行为异常，但结合CRS后，行为缺陷在四周内显著恶化。这种协同效应提示，环境应激可能通过改变神经元活动状态，促进α-syn的异常外排和跨神经元传播。

在病理机制层面，免疫组化分析显示CRS与PFF注射的协同作用导致多个脑区（包括前扣带回、海马、杏仁核等）的pSer129-α-syn病理沉积面积增加3-5倍。特别在纹状体和边缘系统，这种病理播散与星形胶质细胞活化（GFAP表达增强）及小胶质细胞增殖（Iba-1标记阳性细胞增加）形成显著正相关。更值得注意的是，α-syn病理沉积区域与c-Fos阳性神经元存在空间邻近但非共定位的现象——c-Fos标记的兴奋性神经元（CamKII阳性）多位于α-syn斑块周围，这种结构特征暗示了神经活动可能通过突触传递机制激活邻近神经元，从而促进α-syn的跨突触传播。

研究创新性地引入c-Fos抑制剂T5224，发现其能同时缓解行为缺陷和病理播散：在CRS+PFF组中，T5224使焦虑行为测试得分降低42%，抑郁行为测试（强迫游泳不动时间）减少58%，同时将纹状体α-syn沉积面积抑制76%。这一结果首次证实c-Fos作为神经活动标志物，在抑郁/焦虑与α-syn病理的交互中起关键调控作用。进一步机制研究显示，mGluR5受体通过激活c-Fos信号通路促进α-syn外排，其阻断剂MPEP能显著减少PFF注射引发的c-Fos表达（降低62%）和α-syn播散（降低45%）。特别是mGluR5在杏仁核和前额叶皮层的表达高峰区域，与c-Fos和α-syn病理沉积呈现显著空间重叠。

该研究为PD非运动症状的机制提供了新视角：传统认知认为α-syn病理是神经退行性变的静态结果，但本研究揭示其动态发展过程中，环境应激通过改变神经元兴奋性状态（c-Fos表达）激活局部微环境，促进α-syn跨突触传播。这种"活动依赖性病理传播"机制可能解释为何早期干预可同时改善运动和非运动症状——当抑制c-Fos或mGluR5通路时，不仅神经炎症反应减弱（GFAP和Iba-1标记物下降），黑质多巴胺能神经元丢失速度也降低30-40%。

临床转化方面，研究提出"双靶向干预"策略：在神经活动调控（如mGluR5拮抗剂）和α-syn清除（如PRNP基因编辑技术）之间建立协同作用。实验显示，T5224联合mGluR5拮抗剂能将CRS+PFF组的行为缺陷抑制率提升至89%，而单独使用任一药物的效果仅为47-53%。这为开发新型PD疗法提供了重要方向——通过靶向调控神经活动-α-syn传播的级联反应，可能实现症状的同步缓解。

研究局限性包括：1）未涉及性别差异（实验仅使用雄性小鼠），而临床数据显示女性PD患者抑郁发生率比男性高2-3倍；2）未明确神经网络的拓扑结构，特别是默认模式网络与α-syn播散的关联性仍需验证；3）动物模型与人类疾病的时空差异，特别是PFF注射是否模拟了人类α-syn的"淀粉样前体"阶段传播仍需更多证据支持。

未来研究可从三个方向深化：首先，建立人源化α-syn转基因小鼠模型，模拟临床中不同年龄段的病理进展；其次，开发基于fMRI的实时监测技术，追踪神经活动变化与α-syn播散的时空对应关系；最后，探索mGluR5-β-arrestin2信号通路在PD中的调节作用，这已被前期研究提示可能与突触稳态维持相关。这些方向的突破将有助于建立精准的神经调控疗法，为PD患者提供更有效的早期干预手段。