综述：下丘脑BRS3神经化学的多尺度研究：从受体分布到基于电路的治疗策略

《Life Sciences》：A multiscale review of hypothalamic BRS3 neurochemistry: From receptor distribution to circuit-based therapeutic strategies

BRS3作为孤儿GPCR，通过下丘脑及前视叶区神经回路调控能量稳态，其中前视叶神经元增强产热和心血管反应，下丘脑核团特异性调节摄食。尽管BRS3具有多靶点治疗潜力，但其中枢调控可能引发心血管风险。本文提出基于神经回路的功能分层治疗策略，优先开发外周靶向激动剂用于代谢疾病，中枢干预则需严格评估风险收益比，为肥胖和糖尿病治疗提供新思路。

　　

Zixu Zhang|Shengru Hu|Shuyan Geng|Tianxiang Xu|Chuanyao Sun|Wenqi Wei|Wangqi Shao|Yike Duan|Wei Xie|Mingdao Mu

东南大学医学院，中国南京丁家桥路87号

摘要

Bombesin受体亚型3（BRS3）长期以来一直是一种神秘的孤儿G蛋白偶联受体，但现在已被发现是能量稳态的关键调节因子，主要通过其在下丘脑中的作用来实现这一功能。本文综述了对其特性的研究过程，综合了从解剖学映射到尖端空间转录组学等多层次的证据，揭示了具有特定功能的神经回路网络。研究表明，下丘脑及相关视前区中表达BRS3的神经元群体分别调控不同的代谢功能：视前区的神经元驱动强烈的产热反应和心血管反应，而室旁下丘脑的神经元则专门调节食物摄入。然而，这种功能分离也带来了重要的转化医学挑战——由于这些回路与心血管系统直接相关，因此调节BRS3的治疗潜力受到显著的限制。相比之下，外周靶向治疗虽然效果相对温和，但安全性更高。为了解决这一问题，本文提出了一种基于神经回路的分层治疗策略：对于广泛的代谢性疾病优先选择外周作用的药物；而对于那些益处明显大于风险的疾病，则保留中枢干预措施。最终，本文认为精确理解BRS3在特定回路中的神经化学特性不仅对于充分发挥其治疗潜力至关重要，也有助于主动规避潜在风险，从而为肥胖和糖尿病等疾病的研发提供更安全、更有效的治疗方案。

章节摘要

引言：BRS3作为生理过程的关键调节因子

Bombesin受体亚型3（BRS3）属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族中的孤儿受体，与胃泌素释放肽受体（GRP-R/BB2）和神经介素B受体（NMB-R/BB1）具有高达47–51%的氨基酸同源性[1]。尽管进行了大量研究，其在胎盘哺乳动物中的内源性配体至今仍未被发现，这使其成为真正的孤儿GPCR[2][3][4][5]。这一特性既带来了挑战，也带来了新的研究机遇。

BRS3的解剖分布

BRS3在中枢神经系统（CNS）和周围组织中表现出复杂且高度特异性的分布模式，为理解其多样的生理功能提供了重要的解剖学基础。

下丘脑回路功能及其治疗意义

前文描述的解剖分布模式为理解BRS3如何通过有序的神经回路调节多种生理功能提供了结构基础。表达BRS3的神经元形成了一个具有广泛相互连接性的网络，BRS3的功能不仅受到其他关键信号系统（如黑皮质素和食欲素通路）的调节，同时也反过来影响这些系统[27,38,39]。最近在细胞类型特异性遗传操作和病毒技术方面的进展进一步丰富了我们对BRS3功能的认识。

结论：整合回路知识以指导未来的代谢疗法

BRS3的研究已经从单纯鉴定一种孤儿GPCR发展到深入理解其在复杂系统生理中的作用，尤其是在下丘脑回路中的作用。结构生物学、药理学和回路神经科学的结合表明，BRS3是一个具有多重调节作用的多面手，其作用既涉及中枢也涉及外周。

缩写说明

弓状核终纹床核齿状回背内侧下丘脑核外侧下丘脑的室旁部分外侧杏仁核外侧下丘脑核外侧副交感核内侧杏仁核后背内侧杏仁核正中视前核内侧视前区副交感核后部

AcbC	伏隔核核心区域
AHC	下丘脑前核，中央部分
Arc
BNST
DG
DMH
JPLH
LA
LH
LPB
MeA
MePD
MnPO
MPOA
PAG导水管周围灰质
PB
PH

化学化合物列表

• 1. Bombesin：该名称来源于bombesin类似肽家族，为理解这些受体提供了基础背景。
• 2. 胃泌素释放肽（GRP）：相关GRP-R/BB2受体的内源性配体，提及其同源性背景。
• 3. 神经介素B（NMB）：相关NMB-R/BB1受体的内源性配体，同样提及其同源性背景。
• 4. MK-5046：一种强效且选择性的BRS3激动剂，在讨论治疗潜力和临床试验结果（尤其是心血管副作用）时起到关键作用。

CRediT作者贡献声明

Zixu Zhang：撰写初稿、数据可视化、方法设计及实验设计。Shengru Hu：撰写、审稿与编辑、数据可视化及形式分析。Shuyan Geng：撰写、审稿与编辑。Tianxiang Xu：撰写、审稿与编辑。Chuanyao Sun：撰写、审稿与编辑。Wenqi Wei：撰写、审稿与编辑。Wangqi Shao：撰写、审稿与编辑。Yike Duan：撰写、审稿与编辑。Wei Xie：撰写、审稿与编辑、监督工作及资金申请。Mingdao Mu：撰写、审稿等。

资助信息

本研究得到了中国国家自然科学基金（NSFC82201705）、江苏省自然科学基金（BK2022040821）、中国科技创新2030重大项目（STI2030-Major Projects 2021ZD0204001和2021ZD0204002，资助对象为W.X.和M.D.M.）、东南大学医学专项提升计划（4060692202/005，资助对象为M.D.M.）以及中央高校基本科研业务费（1124007126，资助对象为M.D.M.）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

图形摘要使用BioRender.com工具制作。

数据来源

区域性的BRS3 mRNA表达水平（以每百万转录本（nTPM）表示）来自公开的人类蛋白质图谱（https://www.proteinatlas.org/ENSG00000102239-BRS3/brain）的RNA测序数据（访问日期：2025年11月2日）。BRS3的空间表达数据（包括原位杂交图像）来自Allen脑细胞图谱（knowledge.brain-map.org）。BRS3的MERFISH空间转录组数据来源于“Mouse”数据库。