胃肠道恶性肿瘤神经侵袭研究全景：文献计量与可视化分析揭示领域演进与前沿趋势

《Hormones & Cancer》：Mapping the global research landscape of perineural invasion in gastrointestinal malignancies: a bibliometric visualization analysis

本研究针对胃肠道恶性肿瘤中神经侵袭(PNI)研究领域缺乏系统性梳理的现状，通过文献计量学方法，对1993-2025年间相关文献进行可视化分析。研究发现该领域研究热点从病理学特征描述演进至肿瘤-神经相互作用机制探索，并呈现出与人工智能(AI)和影像组学深度融合的新趋势，为未来精准肿瘤学发展提供了清晰路线图。

　　

在威胁人类健康的常见恶性肿瘤中，胃肠道(Gastrointestinal, GI)恶性肿瘤占据着重要地位，其中结直肠癌和胃癌的新发病例占比合计高达15.6%，死亡率分别位居全球第二和第四位，给全球带来了巨大的疾病负担。在肿瘤发生发展的复杂过程中，肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)扮演着关键角色，而作为其组成部分的周围神经系统(Peripheral Nervous System, PNS)与肿瘤的相互作用近年来成为研究热点。其中，神经侵袭(Perineural Invasion, PNI)作为一种特殊的病理学现象，指的是肿瘤细胞沿着神经束浸润并与之发生动态双向交互的过程，它不仅是肿瘤侵袭性行为的标志，更与患者的不良预后密切相关。

尽管对PNI的关注度日益提升，但当前关于胃肠道恶性肿瘤PNI的研究仍显得零散且多以特定疾病为中心，缺乏对整体研究格局、合作网络、主题演变和新兴热点的宏观把握。这种认知上的不足阻碍了我们对知识空白点的识别以及跨学科合作机会的把握。在此背景下，文献计量学分析作为一种定量分析已发表文献、直观展示领域知识结构和研究现状的有效工具，非常适合用来系统性地探索过去二十多年间胃肠道恶性肿瘤PNI研究的发展脉络。与以往主要从孤立肿瘤学视角进行的文献计量研究不同，本研究聚焦于胃肠道癌症中的PNI，提供了肿瘤学结局与神经机制交叉领域的独特双视角分析。

为了描绘这一研究版图，研究人员开展了一项名为“Mapping the global research landscape of perineural invasion in gastrointestinal malignancies: a bibliometric visualization analysis”的研究，并发表在《Discover Oncology》期刊上。该研究基于Web of Science核心合集数据库，检索了从1993年至2025年发表的196篇相关文献，运用VOSviewer和CiteSpace等可视化软件，对出版物产出、国家/机构合作、共被引网络、关键词共现/聚类以及研究前沿爆发等情况进行了深入分析。

研究人员为开展此项宏观分析，主要依赖于几个关键技术方法：首先，他们制定了严格的文献检索策略，使用特定的布尔逻辑公式在Web of Science核心合集中进行检索，并限定了文献类型（原创研究和综述）和语言（英文），最终通过两阶段筛选（标题摘要筛选和全文相关性评估）确定了196篇纳入分析的文献。其次，他们利用专业的文献计量分析工具，包括在线文献计量分析平台、CiteSpace和VOSviewer软件，对收集的数据进行量化处理和可视化呈现，具体分析涵盖了合作网络、共被引分析、关键词共现与聚类分析以及突现词检测等。

趋势分析与全球贡献

分析显示，自1993年起，全球范围内已有关于胃肠道恶性肿瘤PNI的零星研究。从2013年开始，该领域的年度发文量开始快速上升，并在2022-2024年间达到峰值，呈现出持续快速增长的趋势。中国、美国和韩国是发文量最多的三个国家，其中中国的发文量（114篇）遥遥领先，但在篇均被引次数上相对较低，表明研究质量与影响力仍有提升空间。美国在国际合作网络中处于核心位置，与包括中国在内的多个国家有密切合作。从研究机构来看，中山大学、全南大学和福建医科大学是发文量位居前列的机构，而贝勒医学院、迈克尔·E·迪巴基退伍军人事务医疗中心和全南大学则是总被引次数最高的机构，显示出美国机构在该领域的重要影响力。

研究热点与主题演进

关键词共现和聚类分析清晰地揭示了PNI研究的热点主题和演变轨迹。高频关键词如“神经侵袭”、“生存”、“癌”、“神经侵犯”、“复发”和“辅助化疗”表明，文献广泛探讨了PNI与胃肠道恶性肿瘤生存结局和治疗策略的关系。

通过时间线视图和突现词分析，可以观察到研究重点的演变：早期（2007年前）主要集中在病例报告和神经侵犯的初步描述；中期（2007-2013年）开始关注PNI与总生存期、临床病理分期、淋巴血管转移等的关联及其在肿瘤侵袭性和预后中的作用；随后（2013-2017年）转向PNI与放化疗、手术等治疗策略的关系；近些年（2017-2022年）则深入到PNI的生物学机制，探索胃肠道恶性肿瘤与周围神经系统的交互作用，包括上皮-间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)、细胞因子调节和免疫系统参与等；自2022年以来，人工智能(Artificial Intelligence, AI)、机器学习和影像组学等前沿技术的应用标志着研究进入新阶段，这些技术被用于开发高性能的PNI风险和预后预测模型。关键词突现分析也印证了这一趋势，“癌”、“根治性切除”等词在2017年前出现突现，而“转移”、“淋巴血管侵袭”等词则在2017年后突现，反映了从临床观察到机制探索的转变。

聚类分析识别出12个主要关键词集群，归纳起来展现了四大研究主题：一是临床预后，聚焦于生存和复发；二是探索肿瘤-神经相互作用的机制，包括神经递质（如乙酰胆碱, Acetylcholine, ACh）的作用；三是新兴技术的应用，特别是影像组学和AI驱动的预测模型；四是临床管理和介入治疗策略，如金属支架的应用。这些集群共同说明了该领域从描述性临床关联到机制洞察，再到先进计算方法的清晰演进轨迹。

核心文献与期刊影响力

对参考文献的突现分析识别出两篇具有里程碑意义的文献。Liebig等人于2009年发表在《Journal of Clinical Oncology》上的研究，首次系统性地证实了PNI是结直肠癌的独立预后因素，PNI阳性患者的5年无病生存率和总生存率显著更低。Peng等人2010年发表在《Cancer》上的研究则进一步强调了PNI在pT3N0期直肠癌中的临床意义，即使对于无淋巴结转移的早期患者，PNI也能作为复发风险的关键指标，并可能指导辅助治疗决策。这些研究因其临床相关性、方法严谨性和转化价值而产生了持久影响。此外，Zheng等人2023年发表在《Radiographics》上的研究，通过整合多模态临床变量和多种机器学习算法，构建了基于影像组学的胃癌PNI术前预测模型，代表了放射学与肿瘤学交叉领域的最新进展。

期刊分析表明，《Abdominal Radiology》、《Frontiers in Oncology》和《Diseases of the Colon & Rectum》是发表PNI相关研究最多的期刊。而《Journal of Clinical Oncology》、《American Journal of Surgical Pathology》和《Annals of Surgical Oncology》则是被共引次数最高的期刊，表明它们是该领域的知识核心。

讨论与未来展望

本研究通过文献计量学方法，首次全面绘制了胃肠道恶性肿瘤PNI研究的智力景观，揭示了其从传统的病理学和预后研究逐渐转向与影像组学、人工智能和神经肿瘤学跨学科整合的清晰演变路径。研究历程可分为几个阶段：早期（1993-2012年）确立了PNI作为独立预后因子和潜在分期亚分类指标的地位；中期（2013-2017年）深化了PNI在肿瘤分期和风险分层中的作用，并开始探索其分子机制，例如发现VCAM1、乙酰胆碱-M3受体(Muscarinic Receptor 3, M3R)信号通路（如M3R介导的EGFR/ERK/AKT信号传导和M3R/AMPK/MACC1轴）在促进PNI中的关键作用；当前阶段（2018-2024年）则以影像组学和AI驱动的预测模型为代表，致力于术前风险分层和治疗决策支持，同时继续深入探究PNI的分子机制，涉及神经营养因子、细胞外基质、免疫微环境等多方面。

尽管取得了显著进展，但与胰腺癌等高PNI发生率肿瘤相比，胃肠道肿瘤的PNI研究仍处于早期阶段，存在机制深度不足、缺乏特异性模型（特别是针对肠神经系统）以及临床转化延迟等挑战。然而，胃肠道独特的交感神经、副交感神经和肠神经三重支配，坚实的免疫微环境研究基础，以及多组学技术的应用，为其PNI研究提供了独特优势。

基于上述分析，研究人员提出了未来的重点方向：一是AI模型（包括影像组学和深度学习模型如卷积神经网络, Convolutional Neural Network, CNN）的临床验证，需要前瞻性研究和多中心验证以提高其可靠性和临床接受度；二是PNI通路的分子解析，需深入探索神经免疫通路、细胞外囊泡等，以发现新的治疗靶点；三是多模态数据整合，将影像、基因组学和临床数据融合；四是扩大研究范围，关注食管癌、小肠肿瘤等研究较少的胃肠道恶性肿瘤中的PNI；五是定义和检测的标准化，以改善不同中心间的可重复性和互操作性。

综上所述，这项文献计量学研究不仅系统梳理了胃肠道恶性肿瘤PNI领域的发展历程和现状，更重要的是指明了未来的研究方向。通过加强国际合作、深化机制研究、推动AI模型临床转化以及关注罕见癌种，将有望加速PNI从预后生物标志物向可行治疗靶点的转变，最终推动胃肠道恶性肿瘤精准肿瘤学的发展。