比较海马转录组学研究揭示了脓毒症相关脑病中的模型特异性通路及共同炎症机制

《NeuroMolecular Medicine》：Comparative Hippocampal Transcriptomics Reveals Model-Specific Pathways and Convergent Inflammation in Sepsis-Associated Encephalopathy

本研究通过对比CLP、LPS和PCI模型的海马转录组，发现CLP和LPS共享神经炎症特征（GO注释：免疫应答、炎症反应；KEGG：TNF、NF-κB、IL-17），而PCI模型显著富集代谢通路（包括胆汁分泌、醛糖代谢）。交叉分析识别29个共有差异基因，构建16个核心基因的PPI网络。独立验证显示CLP组间一致性r=0.576。关键发现：Lcn2、S100a8/a9、Lrg1及TNF/IL-17信号通路为SAE核心特征。

　　

摘要

脓毒症相关性脑病（SAE）是一种严重的脓毒症并发症，死亡率很高。已知动物模型（包括盲肠结扎和穿刺（CLP）、脂多糖（LPS）注射以及腹膜污染和感染（PCI）会引发不同的炎症反应，并对海马区产生不同的影响。本研究旨在全面比较海马区的转录组特征，并通过独立实验验证关键发现。从GEO数据库中获取了转录组数据集GSE253309（CLP）、GSE226120（LPS）和GSE167610（PCI）。利用生物信息学方法识别差异表达基因（DEGs）和富集通路。基于全基因组关联网络分析（WGCNA）确定了特征性模块，并构建和分析了蛋白质相互作用网络（PPI）。重要的是，建立了一个独立的CLP诱导的SAE小鼠模型，并进行了海马区RNA测序以进行验证。差异表达基因分析显示，在CLP、LPS和PCI数据集中分别有381个、533个和85个显著差异表达基因。CLP和LPS模型表现出强烈的神经炎症特征，显著富集了与免疫反应和炎症反应相关的GO术语以及KEGG通路（如TNF、NF-κB、IL-17）。相比之下，PCI模型主要与细胞迁移和醛酸代谢相关，并且在代谢通路（包括胆汁分泌、抗坏血酸和醛酸代谢）方面表现出富集。跨数据集分析发现了29个共同的差异表达基因，并基于这些基因构建了一个包含16个核心基因的蛋白质相互作用网络。重要的是，独立验证证实了CLP-seq发现队列与实验CLP-seq数据之间具有高度一致性（r = 0.576）。Lcn2、S100a8、S100a9、Lrg1以及TNF/IL-17信号通路得到了可靠验证。CLP和LPS模型的海马区转录组特征与PCI模型存在显著差异。Lcn2、S100a8、S100a9、Lrg1以及TNF和IL-17信号通路是SAE中高度可靠的核心特征。