NLRC5介导的微胶质细胞凋亡的表观遗传和蛋白质组学调控驱动多发性硬化症中的神经炎症

《Molecular Neurobiology》：NLRC5-Mediated Epigenetic and Proteomic Regulation of Microglial Panoptosis Drives Neuroinflammation in Multiple Sclerosis

NLRC5通过表观遗传和蛋白质组机制调控微胶质PANoptosis并影响多发性硬化症进展，研究整合多组学数据验证其作为潜在治疗靶点的价值。

　　

摘要

小胶质细胞功能障碍参与了多发性硬化症（MS）的发病机制，但表观遗传调控与炎症细胞死亡（PANoptosis）之间的联系仍不明确。本研究探讨了NOD样受体家族中的CARD结构域包含5的成员（NLRC5）作为MS中小胶质细胞PANoptosis的调节因子。通过整合实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小胶质细胞的转录组数据（GSE253318）以及GEO数据集（GSE78809、GSE154228），识别出与PANoptosis相关的基因。利用英国生物银行（UK Biobank）和deCODE Iceland的蛋白质数量性状位点（pQTLs）数据，通过孟德尔随机化（MR）方法将NLRC5的表达与蛋白质组学靶标关联起来。甲基化数量性状位点（mQTL）分析评估了与MS相关的CpG位点。使用脂多糖（LPS）处理的BV2小胶质细胞模型，通过Western blot和免疫荧光技术验证了NLRC5参与的PANoptosome组装过程。研究发现NLRC5是PANoptosis相关通路中的枢纽基因。孟德尔随机化分析显示NLRC5表达与凋亡相关因子（如GABA A型受体相关蛋白（GABARAP）、BR丝氨酸/苏氨酸激酶2（BRSK2）、TNF超家族成员12（TNFSF12）以及凋亡/坏死相关因子（BCL2）之间存在中等程度的关联，这种关联在逆方差加权（IVW）、贝叶斯加权孟德尔随机化（BWMR）和广义总结数据基于的孟德尔随机化（GSMR）方法中均得到一致验证，尽管效应量较小。NLRC5基因（cg04097610）的高甲基化与MS风险存在潜在的保护作用（比值比（OR）= 0.885，P = 0.039）。体外实验表明，LPS刺激可上调NLRC5、ZBP1、ASC和caspase-8的表达，支持PANoptosome的激活。NLRC5可能通过表观遗传和蛋白质组学机制调节小胶质细胞的PANoptosis，从而将炎症细胞死亡与MS的进展联系起来。这些发现提示NLRC5是一个潜在的调节因子和治疗靶点，但仍需在人类研究中进一步验证。