综述：大脑中的Nrf2/Keap1信号通路：神经退行性疾病和精神疾病中氧化应激的主要调节因子

《Molecular Neurobiology》：Nrf2/Keap1 Signaling Axis in the Brain: Master Regulator of Oxidative Stress in Neurodegenerative and Psychiatric Disorders

氧化应激通过Nrf2/Keap1信号通路影响中枢神经疾病，该通路调节抗氧化基因表达，并在神经发生、突触可塑性等方面起重要作用。其失调与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病及抑郁症、精神分裂症等精神疾病相关，涉及蛋白聚集、线粒体功能障碍和神经炎症。治疗策略包括Nrf2激活剂、基因治疗和纳米递送系统，但存在过度激活、生物利用度低等问题。未来方向为精准调控（表观遗传、circRNA）和个性化用药。

　　

摘要

氧化应激是中枢神经系统（CNS）疾病发展的一个关键因素，包括神经退行性疾病和精神疾病。Nrf2/Keap1信号通路通过调节抗氧化基因和细胞保护基因的表达，在抵御氧化损伤中起着核心作用。除了抗氧化功能外，Nrf2还影响神经发生、突触可塑性、线粒体生物能量代谢以及胶质细胞与神经元的相互作用，这些都对维持神经完整性和认知表现至关重要。该通路的失调，无论是由于二聚体化改变、翻译后修饰还是调控异常，都会导致阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症的病理生理过程，进而引发蛋白质聚集、线粒体功能障碍和神经炎症。最新证据还表明，Nrf2活性的异常与抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍等精神疾病有关，在这些疾病中，氧化还原失衡和神经免疫激活会破坏神经功能。本文综述了Nrf2/Keap1通路的分子结构及其调控机制，包括基础状态下的激活和应激诱导的激活、翻译后修饰，以及与PI3K/Akt、MAPK和NF-κB信号通路的相互作用。我们重点探讨了Nrf2在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的细胞类型特异性作用，以及驱动中枢神经系统抗氧化和解毒反应的基因表达网络。最近的治疗策略包括天然和合成的Nrf2激活剂、基因治疗方法和基于纳米技术的递送系统。尽管针对Nrf2的干预措施具有相当大的转化潜力，但仍存在挑战，如过度激活和致癌风险、缺乏可靠的生物标志物，以及与血脑屏障通透性、剂量、时机和生物利用度相关的障碍。通过整合神经科学、药理学和分子医学的进展，本文强调了Nrf2作为多种中枢神经系统疾病统一治疗靶点的潜力。未来的研究方向包括通过表观遗传调控和circRNA实现精准调控，以及个性化药物治疗。Nrf2/Keap1通路为开发多模式干预措施以保护神经退行性疾病和精神疾病患者的脑健康提供了一个多学科平台。

图形摘要

氧化应激是中枢神经系统疾病（包括神经退行性疾病和精神疾病）发展的一个关键因素。Nrf2/Keap1信号通路通过调节抗氧化基因和细胞保护基因的表达，在抵御氧化损伤中起着核心作用。除了抗氧化功能外，Nrf2还影响神经发生、突触可塑性、线粒体生物能量代谢以及胶质细胞与神经元的相互作用，这些都对维持神经完整性和认知表现至关重要。该通路的失调，无论是由于二聚体化改变、翻译后修饰还是调控异常，都会导致阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症的病理生理过程，进而引发蛋白质聚集、线粒体功能障碍和神经炎症。最新证据还表明，Nrf2活性的异常与抑郁症、精神分裂症和双相情感障碍等精神疾病有关，在这些疾病中，氧化还原失衡和神经免疫激活会破坏神经功能。本文综述了Nrf2/Keap1通路的分子结构及其调控机制，包括基础状态下的激活和应激诱导的激活、翻译后修饰，以及与PI3K/Akt、MAPK和NF-κB信号通路的相互作用。我们重点探讨了Nrf2在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的细胞类型特异性作用，以及驱动中枢神经系统抗氧化和解毒反应的基因表达网络。最近的治疗策略包括天然和合成的Nrf2激活剂、基因治疗方法和基于纳米技术的递送系统。尽管针对Nrf2的干预措施具有相当大的转化潜力，但仍存在挑战，如过度激活和致癌风险、缺乏可靠的生物标志物，以及与血脑屏障通透性、剂量、时机和生物利用度相关的障碍。通过整合神经科学、药理学和分子医学的进展，本文强调了Nrf2作为多种中枢神经系统疾病统一治疗靶点的潜力。未来的研究方向包括通过表观遗传调控和circRNA实现精准调控，以及个性化药物治疗。Nrf2/Keap1通路为开发多模式干预措施以保护神经退行性疾病和精神疾病患者的脑健康提供了一个多学科平台。

图形摘要