QTFPred：基于量子机器学习的高性能转录因子结合位点预测新方法

《Briefings in Bioinformatics》：QTFPred: robust high-performance quantum machine learning modeling that predicts main and cooperative transcription factor bindings with base resolution

本研究针对传统深度学习方法在转录因子(TF)结合位点预测中数据稀疏场景下的性能瓶颈，开发了量子-经典混合框架QTFPred。该模型通过量子卷积层(QConv)在指数级特征空间中进行基分辨率预测，在ENCODE ChIP-seq数据集上的测试表明，其在92%的二分类任务和96%信号预测任务中达到最优性能，尤其适用于峰值数据有限(≤10,000)的TF，为基因组学建模提供了新的量子机器学习解决方案。

　　

在基因组学研究中，转录因子(Transcription Factor, TF)结合位点(Transcription Factor Binding Site, TFBS)的精准预测是理解基因调控机制的关键。然而，传统深度学习方法在面对特定转录因子训练数据有限时往往表现不佳——ENCODE数据库显示45.6%的ChIP-seq实验包含少于10,000个峰值，这成为制约模型性能的瓶颈问题。

为了突破这一限制，九州大学的研究团队在《Briefings in Bioinformatics》上发表了QTFPred模型，创新性地将量子计算与深度学习相结合。该研究通过量子卷积层替代传统神经网络的第一卷积层，利用量子电路在指数级希尔伯特空间中的特征提取能力，实现了在数据稀疏场景下仍保持高精度的TF结合预测。

研究团队采用模块化设计策略，将16bp的感受野分割为4量子比特的量子电路和13bp的经典卷积层，既保证了计算可行性又维持了与经典模型的可比性。通过系统评估49个ENCODE ChIP-seq数据集，QTFPred在二分类任务中92%的情况下、信号预测任务中96%的情况下均达到最优性能，特别是在低峰值数据组(≤10,000个峰值)中表现尤为突出。

关键技术方法

研究采用量子电路学习(Quantum Circuit Learning, QCL)框架，通过GPU模拟实现4量子比特的参数化量子电路(Parameterized Quantum Circuit, PQC)训练。数据处理遵循FCNA和FCNsignal标准流程，使用ENCODE项目的ChIP-seq数据，包括A549、GM12878、MCF7等细胞系，序列长度设置为500bp(二分类)和1000bp(信号预测)。模型训练采用AdamW优化器和早停策略，通过核分割策略(Kernel Division Strategy)平衡量子计算优势与实现可行性。

性能验证结果

二进制转录因子结合位点分类性能

在三个细胞系的49个ChIP-seq样本测试中，QTFPred的IOU评分显著优于FCN和FCNA基准模型。对于低峰值转录因子如TAF1(4093个区域)，QTFPred获得0.77分，而FCN和FCNA分别为0.58和0.66。这种优势在所有峰值组别中保持一致，证实了量子增强对数据稀疏场景的特殊适应性。

转录因子结合信号回归性能

在信号预测任务中，QTFPred与BPNet和FCNsignal相比展现出更稳定的性能。在HeLa-S3细胞系的低峰值组中，QTFPred的皮尔逊相关系数平均值达到0.71，显著高于BPNet(0.36)和FCNsignal(0.61)。这种优势在K562和GM12878细胞系中得到进一步验证，表明该方法在不同生物学背景下均具有强鲁棒性。

降采样实验验证

通过系统性地减少训练数据量(从250到完整数据集)，研究证实QTFPred在极低数据量下仍保持稳定预测能力。当训练峰值数仅为250时，QTFPred对EBF1的预测评分达到0.52，而FCNsignal仅为0.18，凸显了量子方法在数据效率方面的显著优势。

跨细胞系预测能力

以ELK1为例的跨细胞转移学习实验表明，QTFPred能够有效整合不同细胞系的信息。当使用完整数据集时，跨细胞训练相比单细胞训练将平均性能从0.74提升至0.77，证明模型具备跨语境知识迁移能力。

计算资源需求分析

性能提升伴随计算成本增加：QTFPred训练时间比BPNet慢8倍，比FCNsignal慢22.5倍，GPU内存使用达到2.59GB。然而，CPU内存需求主要受数据集规模影响，量子模拟带来的额外开销相对固定(0.31GB)，表明该方法在实际应用中具有可扩展性。

量子卷积层消融研究

通过逐步增加量子比特数(1-4)的对比实验，证实即使仅使用1量子比特也能显著提升低中峰值转录因子的预测性能。例如E2F6(低峰值)的预测评分从FCNsignal的0.48提升至0.56，而4量子比特配置进一步优化至0.61，验证了量子计算组件的必要性。

基序表示学习能力

通过滤波器激活分析发现，QTFPred学习的位置频率矩阵(Position Frequency Matrix, PFM)与JASPAR数据库中的已知基序高度匹配。训练后的滤波器信息含量(Information Content, IC)显著高于随机初始化滤波器(JUND: 5.68 vs 3.58)，证明模型能够自主发现生物学有意义的序列模式。

合作调控机制发现

通过分析12个HeLa-S3转录因子的JASPAR转录因子检测模式，研究发现了功能相似的转录因子对，如E2F6-MAX组合。距离分析揭示这两个因子在结合峰值中存在36bp和99bp的空间约束关系，这与已知的生化证据——MAX和E2F6在HeLa细胞中形成多蛋白复合体——高度一致。

研究结论与展望

QTFPred成功展示了量子机器学习在基因组学中的应用潜力，特别是在数据有限场景下超越传统深度学习方法。该方法不仅提供了准确的TF结合预测工具，还通过基序共现分析揭示了转录因子间的合作结合机制，为理解基因调控网络提供了新视角。

未来工作将扩展至ATAC-seq信号预测、多细胞类型分析等方向，并探索与Transformer架构的量子增强结合。尽管当前存在计算资源需求较高的限制，但随着量子硬件发展，QTFPred框架为生物医学研究提供了强大的基础工具，特别是在复杂疾病相关转录因子调控机制解析方面具有重要应用价值。