神经炎症PET与血浆神经丝轻链预测进行性核上性麻痹患者生存期

《Brain Communications》：Inflammation PET and plasma neurofilament light predict survival in people with progressive supranuclear palsy

本研究针对进行性核上性麻痹（PSP）患者预后评估难题，通过多模态影像与血液生物标志物分析，发现亚皮质区神经炎症（[11C]-PK11195 PET）和血浆NfL水平可显著预测生存期，为PSP的临床试验提供了更敏感的生物标志物选择。

　　

当我们谈论进行性核上性麻痹（Progressive Supranuclear Palsy, PSP）这种罕见的神经退行性疾病时，最令人困扰的问题之一就是如何准确预测患者的疾病进程和生存时间。PSP作为一种原发性tau蛋白病，以脑干、基底节和皮质萎缩为特征，患者通常表现为姿势不稳、核上性眼肌麻痹、运动迟缓和认知改变。虽然临床医生常用PSP评分量表（PSPRS）来评估病情，但这个量表存在灵敏度不足、天花板效应等问题，无法完全捕捉疾病的真实进展轨迹。

更令人困惑的是，为什么有些PSP患者病情进展迅速，而另一些相对缓慢？除了经典的tau病理和神经退行性变，神经炎症是否在疾病恶化中扮演着关键角色？这些问题的答案对于开发有效的治疗方法至关重要。以往的研究大多关注结构性MRI变化或临床评分，而对神经炎症这一潜在驱动因素的研究相对有限。

正是基于这些未解之谜，剑桥大学领衔的国际研究团队在《Brain Communications》上发表了一项突破性研究，首次同时评估了神经炎症PET成像、血浆生物标志物和结构性MRI对PSP患者生存期的预测价值。研究团队假设，大脑特定区域的神经炎症和血液中的神经退行性标志物可能比传统的临床评估更能准确反映疾病侵袭性。

研究方法上，该研究设计精巧地包含两个队列：较大的MRI队列（59名已故PSP患者）用于验证结构性MRI与生存期的关联，而其中的PET亚队列（16名PSP-Richardson综合征患者）则接受了更深入的多模态评估。研究人员采用[¹¹C]-PK11195正电子发射断层扫描（PET）量化神经炎症，通过靶向18kDa转位蛋白（TSPO）来标记激活的小胶质细胞。血液样本用于检测血浆神经丝轻链（Neurofilament Light chain, NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和磷酸化tau181等生物标志物。所有影像数据均通过主成分分析（PCA）进行降维处理，提取代表PSP核心区域（脑干、基底节、小脑）的特定成分。统计分析则结合了频率学派和贝叶斯方法，确保结果稳健可靠。

亚皮质炎症与生存期缩短显著相关

研究结果显示，在PET队列中，[¹¹C]-PK11195 PET识别出的四个成分中，第二个成分专门捕获了亚皮质区域的神经炎症信号。统计分析揭示，该成分与生存期存在显著负相关（rho=-0.49，p=0.02），表明亚皮质炎症越严重的患者，生存时间越短。线性模型进一步证实了这一关联（β=-0.96，p=0.03）。值得注意的是，代表皮质炎症的第一个成分与生存期无显著关联，突出了PSP中神经炎症的区域特异性。

血浆NfL：便捷而有效的预后指标

血浆NfL水平同样显示出强大的预测能力。研究发现，较高的血浆NfL水平与较短的生存期显著相关（rho=-0.57，p=0.01）。更引人注目的是，血浆NfL水平与亚皮质炎症成分呈正相关（rho=0.52，p=0.02），而与皮质炎症无关，这表明血液中的NfL水平可能特异性地反映了PSP核心区域的病理过程。

结构性MRI在大型队列中的验证价值

在更大的MRI队列（59名患者）中，研究成功验证了基线MRI中亚皮质萎缩与生存期的关联（r=-0.38，p=0.001）。然而，在较小的PET亚队列中，MRI的预测能力未达到统计学显著性，提示在样本量有限的情况下，PET和血浆生物标志物可能具有更高的灵敏度。

临床量表的局限性

与传统认知不同，PSPRS评分在两个队列中均未显示出与生存期的稳定关联。在PET队列中，PSPRS与生存期无显著相关（rho=-0.17，p=0.27），尽管它与亚皮质炎症成分显著相关（rho=0.68，p=0.001）。这一发现对临床实践具有重要启示：常规的临床评估可能无法完全捕捉疾病的潜在生物学进程。

生物标志物比较：PET与NfL更具敏感性

Fisher Z检验比较发现，PET、血浆NfL和MRI在预测生存期方面的效能无统计学差异，但在小样本情境下，PET和NfL显示出更强的敏感性。当同时纳入PET和MRI成分预测生存期时，只有PET成分保持显著关联（p=0.036），进一步支持了神经炎症生物标志物的独特价值。

教育年限的意外发现

一个有趣的发现是，在MRI队列中，较长的教育年限与较短的生存期相关。研究人员用认知储备理论解释这一现象：教育程度高的患者可能在疾病早期表现出症状耐受，但一旦病理过程突破临界阈值，他们会经历更快速的衰退。

这项研究的结论具有多重重要意义。首先，它确立了亚皮质萎缩作为PSP临床试验中可靠的预后生物标志物，适用于大规模研究。其次，对于小规模或探索性试验，TSPO PET和血浆NfL提供了更具敏感性的替代方案，甚至可能优于结构性MRI或临床评分。最重要的是，神经炎症与生存期的直接关联为免疫治疗策略提供了强有力的理论依据，提示针对小胶质细胞激活的干预可能改变PSP的自然病程。

研究团队也坦诚指出了研究的局限性，包括PET队列样本量较小、[¹¹C]-PK11195的信噪比较低等。然而，多种统计方法的一致性结果以及尸检验证的证据，增强了结论的可信度。未来需要多中心大型研究来验证这些发现，并探索不同TSPO配体的表现。

总之，这项研究打破了单纯依赖结构性影像或临床评分的传统模式，开创性地将神经炎症成像与血液生物标志物结合，为PSP的预后预测和临床试验设计提供了新的范式。随着免疫治疗时代的到来，这些生物标志物不仅可能帮助患者分层和疗效评估，更可能指引我们走向真正改变疾病进程的治疗新策略。