综述：通过功能性神经导导管调节雪旺细胞行为以增强周围神经再生

《npj Regenerative Medicine》：Modulating Schwann cell behavior via functional nerve guidance conduits for enhanced peripheral nerve regeneration

这篇发表于《npj Regenerative Medicine》的综述深入探讨了功能性神经导导管（NGCs）如何通过物理、生化和生物电信号多维度调控雪旺细胞（SCs）行为，以解决超过5厘米的周围神经损伤（PNI）修复难题。文章系统分析了第三代NGCs如何利用表面拓扑（如定向纳米纤维）、可调刚度基质、导电聚合物（如PPy）及脱细胞基质（dECM）等协同策略，精准引导SCs的去分化、Büngner带形成及再髓鞘化等关键修复过程，旨在超越自体移植疗效，为功能性神经再生提供创新解决方案。

　　

周围神经再生挑战与雪旺细胞的核心作用

周围神经损伤（PNI）是临床常见疾病，每年欧美地区病例超过20万例。尽管周围神经具备内在再生能力，但超过5厘米的临界缺损常导致功能恢复不理想，引发永久性运动及感觉障碍。当前金标准治疗（如自体神经移植）存在供体部位并发症、尺寸不匹配等局限性。雪旺细胞（SCs）作为周围神经系统的主要胶质细胞（占核细胞90%），在损伤后通过表型重编程（如清除髓鞘碎片、分泌神经营养因子、形成Büngner带等） orchestrate 修复过程，但其可塑性在传统神经导导管（NGCs）设计中未得到充分利用。

功能性NGCs的设计范式转变

第三代NGCs从被动支撑转向主动调控，通过整合物理、生化和生物电线索，模拟天然神经细胞外基质（ECM）的微环境。其核心突破在于通过多模态协同策略动态调控SCs行为，覆盖损伤后Wallerian变性、炎症激活、再生微环境形成及功能重建全过程。

物理线索调控SCs迁移与排列

表面拓扑引导SCs定向排列

NGCs的微观（10-100微米）沟槽或纳米级（200-800纳米）定向电纺纤维可模拟神经内膜管的各向异性结构，通过接触引导促进SCs迁移。例如，宽度/深度为800/400纳米的亚微米沟槽能显著引导SCs定向排列，上调髓鞘相关基因（如MBP/Smad6），并通过激活YAP/TAZ机械转导通路促进髓鞘形成。

刚度梯度调控SCs表型命运

SCs通过durotaxis（趋硬性）沿刚度梯度定向迁移。柔软基质（约1.1 kPa）诱导修复表型（c-Jun↑），而刚性基质（约27.7 kPa）促进再分化和髓鞘化（Krox20↑）。中间刚度（约7.45 kPa）最利于SCs伸展与增殖，其中PIEZO1/YAP/TAZ通路是关键调控机制。

多孔结构优化三维微环境

孔隙率70–90%、孔径25–50微米的多孔结构利于SCs浸润、Büngner带形成及血管生成。例如，定向冷冻技术制备的壳聚糖/胶原填充体（刚度2.0±0.4 kPa）可模拟内膜管空间结构，显著加速轴突延伸。

生化信号强化SCs功能

ECM蛋白提供特异性调控

层粘连蛋白（laminin）通过α6β1整合素/dystroglycan通路增强SCs粘附与髓鞘化；纤连蛋白（fibronectin）促进SCs增殖（较胶原涂层提高2.1倍）；胶原蛋白则通过整合素-YAP/TAZ通路驱动分化。

脱细胞基质（dECM）保留天然信号复杂性

周围神经dECM保留CXCL12等趋化因子，通过PI3K/Akt通路提升SCs迁移速度与神经因子分泌。复合PLGA/dECM导管在动物模型中实现再生效果媲美自体移植。

神经营养因子时空控释

神经生长因子（NGF）通过p75^NTR-AMPK通路诱导自噬清除髓鞘碎片；胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）经ERK1/2-PKA通路促进髓鞘合成。微球/水凝胶递送系统可实现梯度释放，协同增强SCs趋化。

生物电调控激活SCs修复程序

电刺激（ES）直接重编程SCs

电场强度50–200 mV/mm引导SCs向阳极迁移，并通过Ca²⁺内流促进修复表型转化。ES上调神经营养因子分泌，加速Wallerian变性，并通过嘌呤能信号（如ATP-P2Y受体）增强SCs-轴突代谢耦合。

导电材料模拟内源性电信号

聚吡咯（PPy）/聚苯胺（PANi）等导电聚合物（电导率10^?3–10² S/cm）通过Ca²⁺-AMPK轴调控SCs能量代谢；氧化石墨烯（GO）在≤1 mg/mL浓度下上调Krox20、Zeb2等髓鞘基因。碳纳米管（CNTs）电纺支架可模拟神经电生理特性，促进SCs样分化。

压电材料实现无源电刺激

聚偏氟乙烯（PVDF）等材料将肌肉收缩机械能转化为电信号，通过压电效应激活PI3K/Akt-Nrf2通路驱动M2巨噬细胞极化，间接促进髓鞘形成。超声响应性水凝胶（如明胶/PVA-KNN）通过声电转换加速神经血管再生。

多模态协同策略突破修复瓶颈

物理-生化交叉信号

定向纤维（物理线索）联合层粘连肽IKVAV（生化线索）的NGCs使SCs定向迁移效率提升80%，并通过PI3K/Akt-MAPK通路协同促进髓鞘化。

物理-电耦合调控

石墨烯/纳米金刚石复合纳米沟槽纤维通过Piezo1信号激活NFAT与Krox-20，同步增强SCs髓鞘化能力。

三模态集成设计

定向多通道水凝胶导管结合拓扑引导（物理）、导电梯度（电信号）与NGF梯度（生化），全周期加速SCs迁移、轴突再生与髓鞘重塑，效果显著优于单线索策略。

未来展望：迈向智能化动态NGCs

下一代NGCs需解决长缺损（>5厘米）修复难题，结合3D生物打印技术构建分支化、梯度化结构，并利用人工智能优化材料降解动力学与生长因子释放曲线。压电材料与dECM的融合、细胞衍生ECM的应用及患者特异性导管设计，有望最终实现功能性恢复对标自体移植，为周围神经再生提供精准临床解决方案。