原发性胆汁性胆管炎中鞘脂代谢谱改变：与纤维化和炎症的关联及临床意义

《Scientific Reports》：Altered sphingolipid profile in primary biliary cholangitis: associations with fibrosis and inflammation

本研究针对原发性胆汁性胆管炎(PBC)病理机制不清、缺乏有效生物标志物的问题，开展了早期PBC患者血浆鞘脂谱分析。研究发现PBC患者总鞘脂水平显著降低，其中磷酸化鞘脂（S1P、SPA1P）减少，而C18:1-神经酰胺升高且与肝硬度增加相关。鞘脂变化与纤维化指标、炎症因子（IL-6、IL-18）及门静脉血流参数显著相关，提示鞘脂代谢紊乱可能参与PBC纤维化及免疫失调过程，为开发新的生物标志物和治疗靶点提供了方向。

　　

在肝脏疾病研究领域，原发性胆汁性胆管炎(Primary Biliary Cholangitis, PBC)作为一种慢性进展性自身免疫性肝病，始终是临床面临的重大挑战。这种疾病以免疫介导的小叶间和间隔胆管破坏为特征，最终可导致肝硬化。尽管熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid, UDCA)是标准治疗方案，但它无法完全阻止疾病进展，对瘙痒和疲劳等常见症状的缓解效果也有限。这促使科研人员不断探索新的病理机制，以期找到更有效的诊疗策略。

近年来，生物活性脂质研究领域取得了显著进展，其中鞘脂(Sphingolipids)作为一类具有重要生物活性的脂质分子，在炎症、免疫调节和纤维化等过程中的作用日益受到关注。然而，鞘脂在PBC中的具体变化规律及其与疾病发展的关系尚不明确。为此，来自波兰比亚韦斯托克医科大学的研究团队在《Scientific Reports》上发表了最新研究成果，通过精密的质量 spectrometry分析技术，揭示了早期PBC患者血浆鞘脂谱的特征性改变。

研究团队采用了几个关键技术方法：研究纳入45例接受UDCA治疗的早期PBC患者和30名健康对照，采用超高效液相色谱-串联质谱法(UHPLC-MS/MS)定量分析了血浆中多种鞘脂物种；通过点剪切波弹性成像(ElastPQ)评估肝硬度，并结合多普勒超声评估门静脉循环参数；使用ELISA法检测白细胞介素-IL-6、IL-1β和IL-18等炎症因子；采用多变量逻辑回归和聚类分析等统计方法探索鞘脂与临床参数的关系。

Cohort characteristics

研究对象的基线特征显示，PBC组与对照组在年龄和性别分布上无显著差异，但PBC患者的肝酶（ALT、AST）、胆道酶（ALP、GGTP）及炎症标志物（CRP、IL-6、IL-18）水平显著升高，血小板计数降低，肝硬度值(ElastPQ)和纤维化指数（APRI、FIB-4）也明显增高，符合早期PBC的临床特征。

Sphingolipid and ceramide levels

鞘脂水平分析揭示了PBC患者存在明显的鞘脂代谢紊乱。与对照组相比，PBC患者总鞘脂浓度显著降低，其中鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate, S1P)和鞘氨醇-1-磷酸(Sphinganine-1-phosphate, SPA1P)这两种磷酸化鞘脂的减少尤为突出。相反，C18:1-神经酰胺(C18:1-ceramide)水平显著升高，而极长链神经酰胺（C22:0-Cer、C24:0-Cer）则明显降低，表明PBC中存在选择性的鞘脂物种改变。

Correlations between total sphingolipid concentrations, selected sphingolipid species, and clinical parameters

相关性分析显示，总鞘脂水平与纤维化标志物（APRI、FIB-4）呈负相关，而与炎症因子IL-6和IL-18呈正相关。特别值得注意的是，非磷酸化鞘脂物种（鞘氨醇、鞘氨醇）与IL-6水平正相关，而磷酸化鞘脂（S1P、SPA1P）则主要与门静脉循环参数相关。在神经酰胺物种中，C22:0-Cer与纤维化指标呈强负相关，而C18:0-Cer和乳糖基神经酰胺16:0(Lac Cer 16:0)与IL-6正相关，表明不同鞘脂物种可能通过不同机制参与PBC的病理过程。

Comparison of individual sphingolipid concentrations in patients stratified by liver stiffness

按肝硬度分层的分析发现，肝硬度增加(ElastPQ>5.56 kPa)的患者中C18:1-神经酰胺水平有升高趋势(p=0.0549)，提示该鞘脂物种可能与肝纤维化进展相关。

Predictors of significant liver stiffness

多变量逻辑回归分析显示，C18:1-神经酰胺与显著肝硬度增加有关联趋势(OR=1.115, p=0.087)，在两个模型中结果一致，表明C18:1-神经酰胺可能是PBC肝纤维化的潜在生物标志物。

Identification of sphingolipid-defined phenotypes in PBC

聚类分析识别出两个具有不同鞘脂谱的PBC亚组：Cluster 1以中长链神经酰胺（C16:0-Cer、C18:0-Cer、C18:1-Cer）较高为特征；Cluster 2则富含磷酸化鞘脂（S1P、SPA1P）和极长链神经酰胺。Cluster 2还表现出更高的炎症标志物水平，提示存在不同的疾病内型。

研究结论表明，早期PBC患者存在特征性的鞘脂代谢重塑，表现为总鞘脂减少、磷酸化鞘脂降低以及神经酰胺物种的特异性改变。这些变化与纤维化程度、炎症状态和门静脉血流动力学参数密切相关，提示鞘脂代谢紊乱参与了PBC的发病机制。特别值得注意的是，C18:1-神经酰胺的升高与肝硬度增加相关，而极长链神经酰胺的减少则与纤维化标志物负相关，反映了不同链长神经酰胺可能具有相反的生物学功能。

这项研究的创新之处在于首次系统描绘了早期PBC的血浆鞘脂谱特征，并建立了特定鞘脂物种与疾病关键临床参数之间的关联。研究结果不仅增进了对PBC病理机制的理解，也为开发新的生物标志物和治疗靶点提供了重要线索。未来需要更大样本的纵向研究来验证这些鞘脂变化对疾病进展的预测价值，并探索调节鞘脂代谢作为PBC治疗新策略的潜力。