首发精神分裂症伴幻听患者的皮质拓扑梯度异常模式及其多尺度生物学基础

《Translational Psychiatry》：Abnormal cortical topographic patterns associated with auditory verbal hallucination in first-episode schizophrenia

本研究针对精神分裂症幻听(AVH)的神经机制难题，采用皮质梯度映射技术，首次在首发未用药患者中揭示了AVH相关的皮质层级结构退化特征。研究发现幻听患者存在单模态-跨模态主轴梯度压缩及多维空间内网络分散度降低，并通过转录组-神经递质空间关联分析，明确了该异常模式与突触发育相关基因表达及去甲肾上腺素/乙酰胆碱系统分布密切相关。该研究为理解AVH的多尺度病理生理机制提供了新视角。

　　

在精神分裂症的诸多症状中，听觉言语幻听（Auditory Verbal Hallucination, AVH）是最令人困扰的特征之一。患者会在没有外部声音刺激的情况下真切地听到说话声，这些声音可能是评论性的、命令性的，常常给患者带来极大的痛苦，严重影响其社会功能和生活质量，甚至增加自伤和自杀的风险。尽管约60%-80%的精神分裂症患者会经历AVH，且约25%的患者即使经过药物治疗仍持续受其困扰，但AVH背后的精确神经机制至今仍不明确，这严重阻碍了更有效治疗策略的开发。

过去几十年，基于现象学描述和神经影像学发现，研究者们提出了多种理论模型来解释AVH。例如，“自发活动假说”强调听觉和语言相关皮层的异常内源性激活；“源监控假说”则聚焦于与自我参照处理相关的认知功能受损，认为前额叶和颞上回区域监控内部言语的功能失灵，导致听觉皮层过度活跃，误将内部言语识别为外部声音；而近年来的“预测处理理论”则试图整合AVH的感觉-知觉和认知特征，认为幻觉源于高级联合皮层产生的先验信念与初级感觉皮层传入的实际感官信息之间的不匹配。这些模型虽侧重点不同，但都共同指向了大脑网络内部功能失调以及低阶感知网络与高阶认知网络之间异常交互这一核心问题。然而，从全脑层级视角出发，系统性探讨精神分裂症AVH患者大脑网络宏观拓扑重组和通讯功能障碍的研究仍然有限。

随着神经影像技术和分析方法的进步，一种称为皮质梯度映射（Cortical Gradient Mapping）的新兴方法为刻画大规模网络组织的拓扑模式提供了独特视角。与传统图论或基于连接边的分析不同，该方法通过非线性降维技术，将高维功能连接组数据投射到多个低维流形（也称为拓扑梯度）上，从而能够显式地捕捉沿功能轴连续的皮质层级结构的改变。在健康人群中，利用静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）数据，该方法已识别出主要梯度（Gradient 1），其一端锚定低阶初级感觉运动区，另一端锚定高阶跨模态联合区，该梯度在空间上与突触分布、髓鞘化发育和认知激活图相对应。此前研究已在精神分裂症、抑郁症和自闭症患者中发现梯度分化程度的降低，提示低阶与高阶脑系统间异常交互在这些疾病中的普遍性。为了进一步在多维梯度中刻画功能组织，近期研究开始计算欧几里得距离作为分散度（Dispersion），以评估流形空间内点之间的相似性。相较于传统图论指标，分散度能在多个层级流形维度上反映网络的整合与分离特性。因此，皮质梯度映射为了解AVH背后紊乱的层级化大脑网络如何发挥关键作用提供了一个独特的窗口。

此外，尽管神经影像学发现增进了我们对AVH神经基础的理解，但塑造精神分裂症伴AVH患者皮质重组的生物学过程仍不清楚。公开可用的转录组（Transcriptomic）和神经递质脑图谱数据，为连接微观尺度的遗传分子特征与宏观尺度的脑拓扑结构搭建了桥梁。结合这些多尺度信息，有望全面解读精神分裂症AVH的神经生物学基础，并识别潜在的治疗靶点。

在此背景下，由四川大学华西医院放射科/华西磁共振研究中心（HMRRC）的高子洋、孙辉等人领导的研究团队，在《Translational Psychiatry》上发表了他们的最新研究成果。该研究旨在阐明精神分裂症伴AVH患者大脑组织拓扑结构的相应变化及其相关的生物学基础。

研究人员利用包含首发未用药伴AVH（AVH组）、不伴AVH（NAVH组）的精神分裂症患者以及匹配的健康对照（HCs）的rs-fMRI数据集，进行了皮质梯度映射分析，以探究AVH患者在一维梯度和多维流形空间内功能群落分散度方面的破坏。随后，他们利用艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）的转录组数据和JuSpace工具箱的神经递质分布数据，解码了与AVH相关梯度改变的遗传特征和分子景观。

本研究主要采用了以下关键技术方法：研究纳入了104例首发未用药精神分裂症患者（64例伴AVH，40例不伴AVH）和90例人口学资料匹配的健康对照。所有参与者均接受了高分辨率T1加权像和静息态功能磁共振成像扫描。功能磁共振数据使用fMRIPrep流程进行预处理，并使用XCP-D流程进行后处理，包括头动校正、协变量回归、频域滤波等。基于Schaefer 400区脑图谱，计算每个被试的功能连接矩阵。采用扩散映射嵌入（Diffusion Map Embedding）方法从功能连接矩阵中提取前三个皮质梯度，并通过Procrustes对齐算法进行个体间梯度对齐。在此基础上，计算了每个梯度的范围（Range）、全局分散度（Global Dispersion）、节点离心率（Nodal Eccentricity）以及网络内（Within-network）和网络间（Between-network）分散度等拓扑指标。基因表达分析使用abagen工具箱处理AHBA数据，并将其映射到Schaefer脑区，采用偏最小二乘（Partial Least Squares, PLS）回归分析基因表达与AVH相关节点离心率改变的关系。神经递质分析则使用JuSpace工具箱，计算AVH相关改变图与多种神经递质系统PET图谱之间的空间相关性。

研究结果

demographics and clinical features

最终纳入194名参与者（AVH组64人，NAVH组40人，HC组90人）。三组在性别、年龄、受教育年限上无显著差异。AVH组与NAVH组在病程和GAF评分上无差异。与NAVH组相比，AVH组的PANSS总分、阳性症状分和P3（幻听）评分显著更高，但阴性症状分和一般精神病理分无差异。在减去P3分数后，AVH组与NAVH组的PANSS总分和阳性症状分无统计学差异。

Contracted connectome gradients in schizophrenia with AVH

研究聚焦于前三个皮质梯度，其累计解释了功能连接组约37.0%的方差。梯度1（主梯度）呈现从单模态感觉区（如视觉网络VN、躯体运动网络SMN）到跨模态区（如默认模式网络DMN）的空间轴。梯度2分离了视觉皮层和躯体运动皮层。梯度3则分离了视觉/默认模式区域与涉及多需求处理（Multiple-demand）的区域。

在单维度梯度层面，AVH患者表现出显著的主梯度（梯度1）范围缩窄，表明单模态-跨模态轴的功能分化程度降低。与NAVH组和HC组相比，AVH组的梯度1范围均显著更小。梯度2和梯度3的范围则无显著组间差异。

在多维空间内，AVH患者的全局分散度显著降低，表明全脑水平的功能分离减弱。在节点离心率方面，AVH组与HC组相比，在左颞上沟、左中央旁区、双侧顶上小叶和右枕中回等区域表现出流形收缩（节点离心率降低）；与NAVH组相比，AVH组在左颞上沟、右枕中回和右前扣带回的节点离心率降低。

在网络水平，组间在网络内分散度上无显著差异。但在网络间分散度上，AVH患者表现出背侧注意网络（DAN）-默认模式网络（DMN）、边缘网络（LIM）-DMN以及LIM-腹侧注意网络（FPN）之间的分散度显著降低，提示这些高阶网络之间的功能分离减弱。

Genetic expression profiles associated with contracted cortical gradients in AVH

转录组关联分析显示，PLS回归的第一成分（PLS1）解释了AVH相关节点离心率改变12.1%的方差，显著高于随机水平。PLS1加权的基因表达图显示出一个前-后梯度，并与AVH相关的节点离心率改变图呈正空间相关。贡献显著的基因（|Z| > 3）被分为PLS1+基因集（383个基因）和PLS1-基因集（747个基因）。功能富集分析表明，PLS1+基因集显著富集于与神经发育相关的生物学过程，如树突和突触的形成、重塑和修剪（如“肌动蛋白丝基过程”、“正调控凋亡过程”、“调控神经发生”）。PLS1-基因集则主要富集于与突触信号传递和神经递质转运相关的进程（如“化学突触传递的调控”、“细胞分泌的调控”、“膜转运的调控”）。

Molecular architecture underlying cortical topographic changes in AVH

神经递质空间相关性分析发现，AVH相关的节点离心率改变图与去甲肾上腺素转运体（Norepinephrine Transporter, NAT）和囊泡乙酰胆碱转运体（Vesicular Acetylcholine Transporter, VAChT）的分布图存在显著正空间相关性。

研究结论与意义

本研究利用皮质梯度映射技术，首次在首发未用药精神分裂症患者中系统描绘了与AVH相关的异常皮质拓扑模式。研究结果表明，AVH患者存在明显的皮质层级结构退化，表现为单模态-跨模态主梯度的压缩，以及多维空间内全局和特定高阶网络间（如DMN、FPN、LIM、DAN）分散度的降低。这些拓扑异常提示AVH的神经机制涉及大脑网络整合与分离功能的失衡，特别是内部认知（DMN）、认知控制（FPN）、情绪处理（LIM）和外部注意（DAN）网络之间交互的紊乱。这可能导致了先验信念权重过高、预测误差调整失败，以及内部言语被误判为外部声音的倾向。

更重要的是，通过多尺度生物学解码，本研究将AVH相关的宏观拓扑异常与微观分子特征联系起来。研究发现，相关的基因表达模式富集于突触发育和信号传递过程，这与既往关于突触可塑性缺陷可能导致AVH的假说相符。同时，研究揭示了去甲肾上腺素能和胆碱能神经系统空间分布与AVH拓扑改变的相关性，为理解这些神经递质系统在AVH病理生理中的作用提供了新的影像学证据，也为针对这些系统的干预策略（如M1/M4受体激动剂）提供了潜在的理论依据。

尽管本研究采用了首发未用药患者队列以尽量减少药物和病程慢性的影响，并结合了多尺度数据，但仍存在一些局限性，如AVH的评估相对粗略、未考虑扫描时的幻听状态、未包含皮层下结构、使用的分子数据来自健康人群等。未来研究可采用更精细的AVH评估工具，考察状态性AVH的脑连接组变化，并整合皮层下梯度分析，以提供更全面的视角。

总之，该研究从宏观拓扑到微观分子层面，深化了我们对精神分裂症AVH多尺度病理生理机制的理解，为未来开发新的生物标志物和治疗靶点奠定了重要基础。