基于时空超图自注意力神经网络的帕金森病运动症状识别与药物疗效评估框架

《npj Parkinson's Disease》：A spatiotemporal hypergraph self-attention neural networks framework for the identification and pharmacological efficacy assessment of Parkinson’s disease motor symptoms

本研究针对左旋多巴诱导的异动症（LID）行为量化依赖主观人工评分（AIMs）及现有无监督行为分类方法灵活性不足的问题，开发了一种融合多视角3D运动重建与超图自注意力神经网络的自动化行为识别框架。该研究成功构建了WT、PD及LID小鼠的标准行为数据库，模型识别准确率达82.67%，并能有效区分AMAN与CLZ两种药物对LID行为表型的差异化疗效，为运动障碍机制解析和药物研发提供了高通量、客观精准的分析工具。

　　

在帕金森病（Parkinson's disease, PD）的长期治疗中，左旋多巴（levodopa）是金标准药物，但多数患者会出现一种令人困扰的并发症——左旋多巴诱导的异动症（Levodopa-Induced Dyskinesia, LID），表现为难以控制的不自主、过度运动。传统上，研究人员通过异常不自主运动量表（Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMs）来评估LID的严重程度，但这种方法高度依赖人工观察，不仅耗时费力，主观性强，而且缺乏标准化，不同研究间的结果难以比较。此外，新兴的无监督行为分析方法通常需要对整个数据集进行联合建模，难以灵活应用于新的样本。因此，开发一种能够客观、精准、高通量量化LID行为，并能有效评估药物治疗效果的新方法，成为了领域内一个迫切的需求。

为了解决这一挑战，一项发表在《npj Parkinson's Disease》上的研究提出了一套创新的自动化行为分析框架。该研究整合了多视角3D运动捕捉技术和一种先进的超图自注意力神经网络（Hypergraph Self-attention Neural Network），旨在精确描绘LID的行为特征，并对药物治疗效果进行精细化评估。

研究人员首先利用同步的四摄像头系统，大规模采集了野生型（WT）、帕金森病模型（PD）和LID模型小鼠的运动数据，并追踪16个关键身体点以重建精确的3D运动轨迹。他们通过结合无监督聚类和人工标注，建立了一个包含15种标准行为（如梳理毛发、行走、奔跑，以及五种LID特征性行为如轴向扭转伴姿势失衡等）的标准化数据库。随后，他们引入了时空超图神经网络模型，该模型通过引入超边（hyperedge）和自注意力机制（self-attention mechanism），能够有效捕捉行为过程中多个关键点之间的高阶协同关系和时空动态特征。基于此框架，研究团队进一步比较了两种常用药物——金刚烷胺（Amantadine, AMAN）和氯氮平（Clozapine, CLZ）对LID小鼠行为差异的治疗效果。

本研究主要应用了几项关键技术方法：通过四摄像头同步采集系统进行3D运动数据获取；利用DeepLabCut进行姿态估计，并结合Pose3D完成3D骨架轨迹重建；采用Behavior Atlas进行无监督行为聚类和特征分解，构建标准行为数据库；构建并训练超图自注意力神经网络模型进行行为识别分类；使用支持向量机（SVM）对基于行为特征的不同实验组（WT、PD、LID及药物处理组）进行分类分析。研究所用C57BL/6N小鼠通过6-羟基多巴胺（6-OHDA）脑区注射构建PD和LID模型。

基于超图自注意力神经网络的行为量化框架

为了准确量化LID及其他帕金森病相关疾病的行为特征并评估治疗药物的疗效，研究人员提出了一个基于3D运动捕捉和超图自注意力神经网络的自动化分析框架。

该框架首先通过DeepLabCut从四视角数据中估计小鼠姿态，获取关键点数据并重建3D身体骨架。然后利用Behavior Atlas进行无监督分类，再经人工验证得到15种标准行为的数据集。核心模型通过超图自注意力模块捕捉身体关节间的协作与交互，并整合时空相关性特征，实现端到端的监督训练，从而精确识别诸如步态异常、扭转、快速甩肢等运动障碍行为模式。最后，基于15种行为特征进行PCA降维，并结合支持向量机对不同实验组进行分类。

通过无监督聚类获取行为数据

研究首先建立了PD和LID小鼠模型。通过构建多角度同步采集系统和3D重建系统，记录了WT、PD和LID小鼠的运动数据。

基于小鼠解剖特征选择了16个关键点进行追踪，通过深度学习模型准确估计这些骨骼点，并融合四个不同视角的坐标信息重建完整的三维骨骼运动轨迹。利用行为图谱分析工具对捕获的运动片段进行动态分解和聚类，最终将40个无监督行为模块通过层次聚类归类为15个主要行为类别，包括10种基本行为和5种LID特征行为。

WT/PD/LID的自发行为模式

为了评估WT、PD和LID小鼠的自发行为特征，研究人员对三组行为数据进行了联合聚类分析，量化了15种行为模式在各组中的比例。研究发现，与WT和PD小鼠相比，LID小鼠在AT-PI、HD-L、HD-H、HD-M和AT-OD等行为上表现出显著上调，这些行为与文献中报道的LID典型异常运动一致。其他类型的行为模式在LID小鼠中则显著下调。行为图谱还揭示了PD与WT小鼠之间的区别，PD小鼠的行走和HD-L行为显著减少，类似于临床PD患者的运动迟缓特征。同时，PD小鼠的转身梳理和AT-OD行为显著增加。

为了描绘三组小鼠的运动差异，研究人员细致分析了五个运动学参数：背部速度、体长、体高、体角和体角速度。通过计算每个参数的概率质量函数（PMF）来说明组间分布的变化。结果显示，LID小鼠的体角和体长较PD和WT小鼠更小，表明其身体收缩和扭转的趋势更明显。体角速度在高速范围内显著增加，体高显著大于其他组，表明躯干抬升更频繁。通过将15种不同运动模式的行为得分嵌入到2D PCA空间进行可视化分析，并采用SVM分类器进行分类，结果显示出对应于WT、PD和LID个体的三个明显簇群，且组间存在显著差异。

基于超图自注意力网络的小鼠疾病模型行为特征识别

动物行为表现为基于时间变化自下而上构建的姿态动态层次结构。为了实现对复杂行为动态时空特征的高效识别与分类，研究人员采用了一种融合自注意力机制的超图神经网络模型，以充分探索行为过程中多个节点间的高阶关系和协作结构。

该模型通过交替堆叠超图自注意力（HyperSA）层和时间卷积层构建而成。模型验证结果表明，其分类准确率达到82.67%，宏观F1为82.20%，加权F1为82.61%，性能优于ST-GCN和BlockGCN等基线模型。混淆矩阵显示，对于LID的特征性行为如AT-OD类别，识别准确率最高可达0.95，显示出算法的高灵敏度和稳定性。注意力可视化表明，模型能够有效捕捉行为中关节间的高阶关联，例如在转身行为中注意力逐渐集中于转身侧关节，在过渡到直立姿势时背部关节与四肢关节的注意力权重增强。

金刚烷胺和氯氮平对小鼠LID的治疗效果

研究人员对LID模型小鼠腹腔注射AMAN (40 mg/kg) 或 CLZ (2.5 mg/kg)，并连续记录其3小时内的自发行为。

结果显示，AMAN治疗在3小时内对整个行为演变均产生了显著的干预效果。最严重的运动障碍表型AT-OD在整个持续时间内大幅下降。HD-H行为在AMAN干预下表现出独特的阶段特异性，其发生高峰相较于LID组延迟。相比之下，CLZ治疗组显示出差异化的干预模式。CLZ对几种非LID行为（如梳理、弓背、转身梳理和直立）具有广泛的抑制效果，反映了其通过中枢抑制机制产生的广谱行为调节效应。CLZ对HD-H行为有显著的干预效果，但AT-OD行为评分呈现时间依赖性增加趋势。两种药物治疗后，轻度运动障碍行为HD-M均有所增加，表明行为谱从严重（HD-H）向轻度（HD-L）运动障碍发生了结构性转变。

行为转换弦图和组间热图进一步支持了小鼠行为的动态结构转变。与LID小鼠相比，AMAN治疗组向最严重运动障碍表型AT-PI的转换频率显著降低，而向较温和的HD-M转换的频率增加。对于CLZ治疗组，CLZ虽然基于行为评分对小鼠身体扭转表现出良好的抑制效果，但在LID特征性运动的转换趋势上，仅降低了从HD-H向其他LID运动的转换，甚至增加了从其他LID特征性运动向更严重的AT-PI行为转换的概率。

通过对五个运动学参数的评估发现，与LID组相比，两种药物在多项指标上均表现出不同程度的恢复趋势。在体高方面，LID小鼠显著高于AMAN和CLZ组，表明两种药物均在一定程度上缓解了躯干抬升的异常行为。在体长方面，CLZ组显著低于LID和AMAN组。基于15种行为类别得分的PCA和SVM分类分析显示，在2D PCA空间中，AMAN和CLZ组呈现出明显的分布偏移，形成清晰的分类边界。

研究结论与意义

本研究基于计算机视觉方法，利用3D多视角运动捕捉技术和机器学习方法，构建了WT、PD和LID小鼠行为数据的标准化数据集。针对小鼠行为的时空复杂性，提出的基于超图自注意力神经网络的框架成功识别了WT、PD和LID小鼠的行为特征，并证明了该算法框架的可靠性。该框架进一步应用于评估AMAN和CLZ治疗在LID小鼠行为尺度上的差异，为疗效量化提供了清晰的算法框架。

传统的动物行为分析方法主要依赖于人工观察和主观评分，这不仅耗时费力，而且极易受到评分者主观偏见的影响。无监督聚类方法需要对整体数据进行联合建模，限制了其在大规模数据分析中的应用。本研究提出的框架结合了无监督聚类分析和监督学习的优势，充分利用高精度姿态估计提供的精细运动信息，通过无监督行为聚类进行监督网络训练，实现了全自动、高效、客观的行为识别。这种设计不仅减少了人为因素的干扰，还能快速、准确地处理大批量数据，显著增强了行为分析的可重复性和普适性。

该研究框架仍面临一些挑战，例如复杂动物行为数据中关节频繁遮挡的问题。未来的研究可侧重于设计具有遮挡适应性的鲁棒算法，或整合更高维、更结构化的空间信息。超越可见光视频，射频传感和深度传感相机是可行的替代方案。此外，尽管当前的超图结构能有效表达关节间的高阶关系，但在突出局部关键模式的重要性方面仍有不足。

如何客观量化药物效应引起的姿势和时间尺度的变化，是帕金森病临床治疗中亟待阐明的问题。本研究通过精细描绘WT、PD和LID小鼠之间的运动行为特征差异，为解决该问题提供了定量分析基础。基于给药后三小时内的行为动态监测数据，发现两种药物在时间维度上表现出差异化的治疗效果。两种药物在LID小鼠行为状态转换概率上的差异提示它们可能通过不同的神经回路调节异常运动。CLZ表现出的非特异性抑制特征也在一定程度上揭示了其较大的副作用。这些药效差异的定量分析为细胞生物学和神经回路研究提供了参考价值。

尽管本研究的行为分析框架在识别运动症状方面表现出色，并发现了一些AIM评分无法评估的指标，但帕金森病患者的临床症状还包括认知障碍和情绪异常等非运动症状。未来的研究需要进一步扩展和完善当前的行为分析框架，整合脑电图、认知测试和情绪评估等多模态数据，以开发更全面、精细的疾病评估系统。此外，进一步提高框架的可解释性和透明度也是未来研究的重要方向，这不仅对于增强模型的可信度和临床接受度至关重要，也有利于其在神经机制研究和医学领域的转化应用。