丘脑底核深部脑刺激重塑帕金森病脑网络动态：从广泛功能支持向运动网络主导的转变

《npj Parkinson's Disease》：Subthalamic stimulation shifts brain network dynamics from extensive functional support to motor dominance in Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病(PD)患者脑网络动态异常机制不清的问题，通过开发动态功能连接共激活模式(DFCCAP)算法，发现丘脑底核深部脑刺激(STN-DBS)能够调节PD患者异常的大脑宏观状态动态特征，促使脑网络从广泛功能支持向运动网络主导转变。该研究为理解DBS治疗PD的神经网络机制提供了新视角，对优化治疗策略具有重要意义。

　　

当我们思考大脑如何工作时，往往会想象成一个高度协调的交响乐团，不同的脑区如同乐器部分般协同演奏。然而在帕金森病(PD)患者的大脑中，这场交响乐出现了不和谐的杂音。尽管丘脑底核(STN)深部脑刺激(DBS)已被证明能有效改善PD患者的运动症状，但科学家们对其如何影响全脑水平的动态功能网络状态仍知之甚少。

传统研究多关注离散脑区间的连接变化，而忽视了大脑内在的功能网络互动规则。尤其令人困惑的是，为何DBS在改善运动功能的同时，常常会引发情感、认知等非运动功能的副作用。这促使研究人员思考：是否DBS通过改变运动与非运动网络在动态脑活动中的互动动力学来发挥治疗作用？这一问题的解答对优化DBS治疗策略至关重要。

为了揭开这一谜团，来自天津大学、复旦大学和上海交通大学医学院的研究团队在《npj Parkinson's Disease》上发表了最新研究成果。他们创新性地开发了动态功能连接共激活模式(DFCCAP)算法，系统研究了STN-DBS对PD患者全脑网络动态状态的调节机制。

研究人员首先在健康老年人群中识别出大脑固有的四种宏观状态动态模式，这些模式在不同数据采集参数和脑区划分方案下均表现出良好的可重复性和泛化性。通过比较PD患者在DBS开启和关闭状态下的脑网络动态特征，研究团队揭示了STN-DBS如何选择性地激活和抑制特定功能网络中的宏观状态。

研究发现，STN-DBS能够调节PD患者异常的动态特征，促使大脑从广泛功能网络参与向运动网络主导转变。这种转变不仅部分恢复了异常的脑网络动态，更重要的是重塑了功能连接模式，使大脑进入一个功能更优的新运作状态。

关键技术方法

本研究纳纳27例接受STN-DBS治疗的PD患者和两个独立健康对照组。采用静息态功能磁共振成像(fMRI)技术，基于体感运动皮层(SMC)种子点开发DFCCAP算法，通过滑动窗口(窗长20个采样点)计算动态功能连接矩阵，利用K-means聚类识别四种大脑宏观状态。使用Schaefer皮质分割方案(100/200/400/800 ROI)验证结果可重复性，通过Wilcoxon符号秩检验和Mann-Whitney U检验分析组间差异，采用Spearman相关分析临床指标与网络参数的关系。

健康大脑中的空间DFCCAP特征

研究团队基于与PD组fMRI采集参数一致的16名健康对照组数据，计算了全大脑皮层内基于SMC的DFCCAP宏观状态。结果显示存在四种独立且特异的DFCCAP类别，分别表现出不同的功能网络共激活模式。值得注意的是，健康老年人群的大脑内部宏观状态中，体感运动网络(SMN)与默认模式网络(DMN)+前额顶叶网络(FPN)呈现相反的活动模式，即SMN激活时DMN和FPN被抑制，反之亦然。

可重复性表现

通过使用Schaefer四种皮质-大脑分割方案(ROI分辨率为100、200、400和800)，获得了四种独立且不同的DFCCAP宏观状态。不同ROI分辨率获得的DFCCAP图谱在激活/抑制分布上显著相似，且各种DFCCAP状态下的特征参数(出现频率、总比例和持续时间)在组间无显著差异(p>0.05)，证明这四种典型的基于SMC种子点的皮质功能连接内部状态具有优异的可重复性。

泛化性能

研究还纳入了另一个具有不同fMRI数据采集参数的健康对照组(健康对照组1)，验证了四种DFCCAP宏观状态的泛化性。两个健康对照组间各DFCCAP的空间相关性显示，每个DFCCAP只有一个与其显著相似的宏观状态，且时空动态分布特征参数在组间无显著差异，表明这四种DFCCAP表达的健康老年大脑特定内部状态具有稳定性且表现出显著的泛化性能。

STN-DBS对DFCCAP宏观状态特征的调节

当STN-DBS关闭时，PD患者中DFCCAP-1、DFCCAP-3和DFCCAP-4宏观状态的出现频率显著高于健康对照组，而DFCCAP-4的持续时间显著低于健康水平。开启STN-DBS后，PD患者异常的DFCCAP-3和DFCCAP-4宏观状态的出现频率得到恢复。

STN-DBS对脑功能网络动力学具有显著的重塑作用，主要体现在DFCCAP-1、DFCCAP-2和DFCCAP-4宏观状态上。具体而言，STN-DBS显著降低了DFCCAP-1的出现频率、分数覆盖率和状态持续时间，降低了DFCCAP-2的出现频率和分数覆盖率，而显著增加了DFCCAP-2的分数覆盖率和状态持续时间。

状态转移概率变化

STN-DBS恢复了PD患者DFCCAP宏观状态的异常转移概率，重塑了多状态转移配置规则。与健康对照组相比，PD患者中DFCCAP-4向DFCCAP-1的转移概率显著增加(p=0.012, Z=-3.371)，而这些宏观状态间的转移概率显著降低(p=0.022, Z=-2.990)。

STN-DBS显著降低了DFCCAP-1状态向自身和DFCCAP-3状态的转移概率，以及DFCCAP-2、DFCCAP-3和DFCCAP-4向DFCCAP-1的转移概率，同时显著增加了DFCCAP-4向DFCCAP-2的转移概率以及DFCCAP-2内部的转移概率。

临床相关性分析

STN-DBS诱导的DFCCAP宏观状态时空动态特征变化与临床运动症状改善率之间存在显著相关性。DFCCAP-1频率变化与运动迟缓改善呈正相关(p=0.013, R=0.547)，DFCCAP-3总分比与言语改善正相关(p=0.040, R=0.488)，DFCCAP-2持续时间变化与动作性震颤改善负相关(p=0.037, R=-0.403)。DFCCAP-2状态向DFCCAP-1状态转移概率的变化与临床运动症状严重程度改善率呈显著正相关(p<0.001, R=0.695)。

研究结论与意义

该研究解码了四种描述皮质功能脑网络活动动力学的宏观状态，这些状态可作为大脑固有状态，并表现出强大的可重复性和泛化性。通过将这些固有状态映射到STN-DBS开启和关闭状态下PD患者的原始功能连接激活图，揭示了DBS调节PD患者功能脑网络动态活动的机制。

研究发现STN-DBS对PD患者内在脑状态的调节主要表现为部分恢复异常特征，但更重要的是对功能连接模式的重塑。DBS并非简单地将大脑"重置"为健康模式，而是帮助大脑重新配置其功能状态，这种状态在质量上不同于健康大脑的基线状态，但在功能上经过优化以支持改善的运动表现。

该研究强调了STN-DBS对脑网络动力学的多模式效应：涉及部分恢复某些异常指标，但更重要的是驱动了一个适应性重塑的主导过程。这一理解将DBS的作用机制定位为"引导大脑进入一个新的、功能更优的运作状态"，而不仅仅是"恢复常态"，这与神经调控中日益强调网络重新配置而非简单正常化的观点一致。

研究表明，丘脑底核刺激能够调节帕金森病中的异常动态特征，表明从广泛的功能性脑网络支持向运动网络主导的转变。这一发现为理解DBS治疗PD的神经网络机制提供了新视角，对优化治疗策略和探索治疗脑部疾病的新方法具有重要意义。