《npj Parkinson's Disease》：Identification of expanded and interrupted ATXN2 repeat expansions in Parkinson’s disease and Lewy Body Dementia cohorts
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为厘清短串联重复序列（STR）在散发性帕金森病（PD）中的真实贡献，作者利用AMP PD与LBD大规模欧洲人群全基因组测序数据，系统筛查37个已知神经退行性重复扩增（RE）位点，发现ATXN2>32 CAG重复且含CAA中断的等位基因仅见于4/2431 PD与2/2468 LBD病例，对照组为零。结果提示该RE可能以低外显、多基因互作方式增加PD/LBD风险，为重复扩增 disorders（REDs）的临床基因诊断与机制研究提供新线索。
当提起帕金森病（Parkinson's disease, PD）的遗传学，人们常想到SNCA、LRRK2、GBA等“明星”突变。然而，临床仍有约80%散发性患者无法用已知常见变异解释。短串联重复序列（short tandem repeat, STR）的异常扩增——即重复扩增 disorders（REDs）——已在脊髓小脑性共济失调（SCA）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病中确立病因地位，但其在PD中的角色长期扑朔迷离：既往小样本研究提示ATXN2 CAG重复≥33可能与帕金森症重叠，却因样本量不足、人群混杂、检测方法局限而结论互斥；同时，RFC1 biallelic AAGGG扩增亦被报道为罕见PD原因，却缺乏人群频率对照。更棘手的是，CAG序列常被CAA“中断”，而中断模式是否影响致病性尚无系统评估。这些空白严重阻碍了REDs纳入PD遗传诊断与风险预测。
为回答“哪些重复扩增真正增加PD及路易体痴呆（Lewy body dementia, LBD）风险”“中断结构是否修饰致病性”两大问题，Wang Longfei等依托欧美最大的Accelerating Medicines Partnership PD（AMP PD）联盟，提取7835例欧洲血统个体的全基因组测序（WGS）数据，包括2431 PD、230 PD-like、2468 LBD及2706名对照，系统筛查37个成人起病的神经退行性RED位点，利用ExpansionHunter v5.0.0进行STR基因型鉴定，并以REViewer人工校验≥pathogenic threshold的等位基因及中断结构，最终与gnomAD 7487名欧洲对照及100,000 Genomes + TOPMed 59,564人队列比较频率差异，采用Fisher精确检验与FDR多重校正评估病例-对照富集。
关键技术方法：①AMP PD与LBD多中心欧洲人群WGS队列（Illumina HiSeq XTen，GRCh38）；②ExpansionHunter-REViewer联合STR检测与可视化；③gnomAD与100 kG+TOPMed大样本频率对照；④Fisher/FDR统计富集分析。
研究结果
整体重复扩增 landscape
在19个基因共检出996个≥pathogenic threshold的REs及464个intermediate REs，最常见于ATXN1、ATXN2、HTT、DM1、NIPA1与RFC1；但合并所有位点、ataxia位点或非ataxia位点后，病例与对照均无显著富集，提示单个大型队列亦难检出罕见RE关联。
ATXN2 CAG重复扩增与中断特征
在≥33 repeats层级，PD 0.16%（4/2431）、LBD 0.08%（2/2468）携带扩增等位基因，而PD、LBD及gnomAD对照均为0；当阈值升至≥35 repeats，仍有2例PD与1例LBD阳性。六例扩增中五例存在CAG→CAA中断（1–5处），仅1例PD为34次 uninterrupted CAG，符合SCA2不完全外显范围。随机抽样106条等位基因显示，仅2条无中断，证实CAA插入在人群中高度常见。尽管样本量小未达统计显著，但病例-对照“零对非零”分布与既往文献趋势一致，支持ATXN2 RE作为PD风险因子的假设。
与其他RE位点的比较
RFC1 biallelic AAGGG在PD 0.16%、LBD 0.16%与对照0.1–0.42%之间无差异，重复出先前PPMI亚组结果，表明该RE并非PD主要风险；同样，ATXN1>38 repeats、HTT、ATXN8OS等亦未见病例富集，且所观察等位基因均含≥2处C>A中断，理论可抵消致病性。
临床表型与多基因背景
六例ATXN2 RE携带者发病年龄33–79岁，MDS-UPDRS运动评分跨度大，其中两例PD同时携带GBA N370S或LRRK2 G2019S已知不完全外显突变，提示RE与常见变异协同构成多基因致病模式；嗅觉与认知损伤表现不一，进一步支持外显可变。
结论与讨论
本研究在迄今最大规模欧洲PD/LBD WGS资源中，首次报道ATXN2中断型CAG重复扩增仅见于患者而对照缺失，虽因频率低未达统计显著，但结合人群频率与既往报道，强烈提示其具有潜在致病性；同时首次将中断型ATXN2 RE拓展至LBD，揭示该变异可能通过RNA获得性毒性或蛋白聚集参与α-突触核蛋白病共同通路。作者亦强调，随着WGS普及与STR检测精度提升，REDs在PD中的真实患病率可能被系统性低估，未来需更大样本、多族裔及长读长测序以精确评估中断结构功能效应，并探索与GBA、LRRK2等位点的剂量-时间交互，为PD精准遗传咨询与靶向干预提供依据。论文发表于《npj Parkinson's Disease》（2025）。
