帕金森病脑优先与体优先亚型的MRI结构与功能轴性不对称研究

《npj Parkinson's Disease》：MRI structural and functional axial asymmetry in the brain-first versus body-first subtypes of Parkinson’s disease

本研究针对帕金森病(PD)脑优先与体优先亚型鉴别难题，通过多中心MRI数据分析，揭示了二者在灰质体积(GMV)和低频振幅(ALFF)上存在显著的轴性不对称特征。研究发现体优先亚型新皮层保留更多灰质且自发神经活动更高，结合临床量表构建的机器学习模型能有效区分亚型，为PD精准分型及机制探索提供了重要影像学依据。

　　

帕金森病是一种高度异质性的神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的退行性变以及α-突触核蛋白的异常聚集。值得注意的是，这些病理变化在运动症状出现前数十年就已开始。随着疾病负担逐年加剧，深入理解帕金森病的异质性并实现精准分型，对于开发有效的疾病管理策略至关重要。

近年来，快速眼动睡眠行为障碍(RBD)与帕金森病的密切关联引起了广泛关注。超过80%的特发性RBD患者最终会被诊断为帕金森病、路易体痴呆或多系统萎缩。基于Braak分期假说和病理传播模式，研究者提出了帕金森病的两种主要亚型：脑优先（自上而下）和体优先（自下而上）。体优先亚型被认为α-突触核蛋白起源于自主神经和肠神经系统，通过迷走神经和交感神经向中枢神经系统传播；而脑优先亚型则起源于中枢结构（如嗅球、边缘系统），然后向周围部位传播。在临床研究中，常将RBD症状出现在运动症状之前的患者定义为体优先型，反之则为脑优先型。已有研究表明，这两种亚型在疾病进展、预后方面存在显著差异，体优先患者通常表现出更快的运动和认知功能衰退。然而，关于这两种亚型是否存在独特的神经影像特征，现有研究结论尚不一致，这限制了我们对其潜在病理生理机制的深入理解，也阻碍了基于亚型的个性化治疗策略的发展。

为了解决这一关键问题，由南京医科大学第一附属医院张克忠教授、首都医科大学北京天坛医院冯涛教授和东南大学康永永教授共同领导的研究团队，在《npj Parkinson's Disease》上发表了他们的最新研究成果。该研究旨在系统比较脑优先与体优先帕金森病亚型在结构和功能磁共振成像上的差异，并探索结合影像特征与临床量表进行亚型自动识别的可行性。

研究人员开展了一项多中心横断面研究，整合了来自南京(NJ)数据集、帕金森病进展标志物倡议(PPMI)数据库和开放获取影像系列3(OASIS3)数据库的参与者。NJ数据集包括23名体优先患者、19名脑优先患者和20名健康对照(HC)。所有参与者均接受了T1加权结构和静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)扫描。研究团队计算了低频振幅(ALFF)和灰质体积(GMV)作为衡量大脑自发神经活动和结构完整性的指标。通过组间比较识别出差异脑区后，在PPMI和OASIS3数据集中提取相应特征，并结合临床数据（如运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)、Hoehn & Yahr分期、RBD筛查问卷(RBDSQ)等）进行机器学习模型训练和外部验证，以区分两种亚型。关键技术方法包括磁共振成像数据采集与预处理、ALFF和GMV计算、统计比较分析、以及基于k近邻(KNN)和线性判别分析(LDA)算法的机器学习分类模型构建与验证。

结果

Demographic and Clinical Characteristics

在NJ数据集中，体优先组和脑优先组在年龄、性别、教育水平、发病年龄、MDS-UPDRS III评分、Hoehn & Yahr分期、RBDSQ和简易精神状态检查(MMSE)评分方面均无显著差异。然而，体优先组的MDS-UPDRS I（非运动症状）评分显著高于脑优先组。与健康对照组相比，两个帕金森病组均表现出更高的抑郁和焦虑评分，且体优先组的淡漠评分也显著高于健康对照组。这表明体优先亚型可能伴随着更严重的非运动症状负担。

Group Difference in Amplitude of Low-Frequency Fluctuations(ALFF)

功能磁共振分析揭示了两种亚型之间显著的自发神经活动差异。与脑优先组相比，体优先组在左侧顶下叶表现出更高的zALFF值，而在小脑蚓部和左侧尾状核则显示出更低的zALFF值。与健康对照组相比，两个帕金森病组均在下颞叶、右侧额下回三角部和小脑表现出更高的zALFF值，以及在左侧楔叶表现出更低的zALFF值。这些发现表明，帕金森病脑优先与体优先亚型之间存在功能性的轴性不对称，其特征是体优先亚型的新皮层（顶叶）自发神经活动相对增强，而皮层下（尾状核）和小脑（蚓部）的活动相对减弱。

Group Difference in Gray Matter Volume(GMV)

结构磁共振分析同样显示了显著的组间差异。与脑优先组相比，体优先组在右侧额下回岛盖部表现出更大的GMV，而在小脑、延髓、左侧中央前回、左侧海马、左侧杏仁核和右侧嗅球则表现出更小的GMV。与健康对照组相比，两个帕金森病组在全脑绝大多数区域都显示出更低的GMV（脑优先组在脑山顶部的GMV高于健康对照组除外）。这进一步证实了轴性不对称的存在，即体优先亚型在新皮层（额叶）表现出相对更好的灰质保留，而在皮层下、边缘系统和幕下结构（小脑、延髓）则表现出更明显的灰质萎缩。

Classification Machine Learning Results

单纯使用影像特征进行分类的性能有限。然而，将影像特征与临床量表相结合显著提高了机器学习模型区分两种亚型的效能。研究人员评估了多种特征组合，发现最优的特征组合包括左侧中央前回GMV、延髓/小脑GMV、左侧顶叶ALFF、左侧尾状核ALFF、小脑蚓部ALFF、运动症状、RBDSQ、认知症状和HY分期。在外部验证集（OASIS3）上，结合左侧尾状核ALFF、小脑蚓部ALFF和运动症状的特征组合在KNN和LDA模型中均表现出良好的泛化性能。这表明整合多模态信息可以有效捕捉亚型间的本质差异。

Association Between Neuroimaging Features and Neuropsychological Characteristics

相关性分析发现，在体优先组中，左侧边缘系统（包括海马和杏仁核）的GMV与MDS-UPDRS I评分（非运动症状）呈负相关趋势，尽管该结果未通过多重比较校正。然而，在脑优先组中未发现这种关联。这提示边缘系统的结构改变可能与体优先亚型的非运动症状密切相关，但其病理机制可能与脑优先亚型不同。

讨论与结论

本研究的主要发现是，帕金森病的脑优先与体优先亚型在结构和功能磁共振成像上存在显著的轴性不对称。具体表现为，体优先亚型在新皮层（如顶叶、额叶）具有相对更高的自发神经活动和更好的灰质保留，而在幕下结构（小脑、延髓）和皮层下核团（尾状核、海马、杏仁核、嗅球）则表现出更低的活动和更严重的萎缩。这一发现与经典的脑优先/体优先假说既有吻合之处，也存在需要深入探讨的地方。该假说预期脑优先患者应表现出更严重的杏仁核和嗅球损伤，但本研究结果却显示体优先亚型在这些区域的萎缩更明显。这种差异可能源于帕金森病灰质萎缩是路易体病理、选择性神经元易感性和铁沉积等多种因素共同作用的结果，且α-突触核蛋白的起源可能存在随机性和多灶性。近期数据驱动的研究也揭示了帕金森病灰质萎缩存在异质性的时空轨迹，例如存在“新皮层优先”、“边缘系统优先”和“脑干优先”等不同亚型，这支持了帕金森病结构退变模式的多样性。

本研究另一个重要贡献是通过系统的机器学习方法证明，结合神经影像特征和临床量表能够有效区分脑优先和体优先亚型。最优特征组合中包含小脑和尾状核的功能活动以及运动症状，这与体优先亚型运动进展更快的临床观察一致。小脑在帕金森病的运动和非运动回路调节中日益受到重视，本研究为其在体优先亚型结构退变中的作用提供了进一步证据。

此外，本研究强调的“轴性不对称”不同于以往关注的左右半球不对称，而是指沿着脑脊髓轴（从大脑皮层到脑干、小脑）的差异。这种轴性不对称的揭示有助于深化对帕金森病病理进展空间模式的理解，并可能为针对特定亚型的治疗（如小脑神经调控）提供候选靶点。

研究的局限性包括样本量相对较小、对ALFF和GMV采用了不同的多重比较校正标准、外部验证数据集部分临床信息缺失以及RBD诊断未全部经多导睡眠图(PSG)确认等。未来的研究需要在更大规模的纵向队列中使用PSG确认的RBD诊断来验证这些发现。

综上所述，这项研究揭示了帕金森病脑优先与体优先亚型在MRI上存在显著的轴性不对称模式，并成功构建了基于多模态信息的有效分类模型。这些发现为理解帕金森病的异质性提供了新的神经影像学见解，为未来实现精准诊断和个体化治疗奠定了重要基础。