综述：脑卒中中的皮质扩散性去极化：机制、神经保护干预与监测技术

《GeroScience》：Cortical spreading depolarizations in stroke: Mechanisms, neuroprotective interventions, and monitoring techniques

本综述系统阐述了皮质扩散性去极化（CSD）在脑卒中病理进程中的核心作用。文章深入剖析了CSD的离子稳态失衡、谷氨酸兴奋性毒性等分子机制，及其引发的脑血流（CBF）紊乱和细胞毒性水肿。综述重点探讨了以酮胺（Ketamine）为代表的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂等神经保护策略，并详细比较了从皮层脑电图（ECoG）到激光散斑成像（LSI）等多种CSD监测技术的优劣。文章强调，结合靶向干预与精准监测，对于改善脑卒中患者神经功能预后具有重要转化价值。

　　

引言

缺血性脑卒中是全球范围内导致死亡和成人致残的主要原因之一，目前有效的治疗策略仅限于血管内血栓切除术和静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓，但因其治疗时间窗狭窄及潜在副作用，应用受限。因此，理解卒中后脑损伤扩大的潜在机制至关重要。皮质扩散性去极化（CSD）作为一种病理生理事件，在脑卒中后损伤进展中扮演了关键角色。它表现为灰质中神经元和胶质细胞缓慢传播的波状去极化，伴随皮质活动的抑制。CSD破坏离子稳态，改变脑血流，并促进易损组织的神经元死亡。随着监测技术的进步，对CSD的研究正为卒中诊断和治疗提供新的视角。

脑卒中的病理生理学

卒中因脑血管阻塞或破裂导致脑血流中断引发。脑细胞依赖持续的血液供应维持氧（O₂）和葡萄糖稳定，血管阻塞将引发活性氧（ROS）形成、谷氨酸释放、细胞内Ca²⁺积聚及炎症反应。缺血核心区血流严重受损，损伤不可逆；而其周围的缺血半暗区虽电活动受损但细胞代谢尚存，若能在数小时时间窗内再灌注，则可能被挽救。再灌注策略是当前最有效的急性期干预手段，但存在“无复流”现象等局限性，凸显了开发针对次级损伤机制（如CSD）新疗法的重要性。

扩散性去极化：生理与病理反应

离子稳态失衡与谷氨酸兴奋性毒性

在生理情况下（图1a），Na⁺和Ca²⁺的内流电流与Na⁺/K⁺ ATP酶泵维持的离子平衡相抵消，形成跨膜等渗。星形胶质细胞通过兴奋性氨基酸转运体（EAAT）清除细胞外谷氨酸，减少其与神经元NMDA受体（NMDAr）作用，降低兴奋毒性风险。

而在代谢严重受损的病理条件下（如缺血，图1b），能量供需失衡损害Na⁺/K⁺-ATP酶活性，导致离子梯度崩溃，Na⁺和Ca²⁺通过电压门控Na⁺通道和NMDA受体大量内流，引发持续性膜去极化。随之而来的细胞内高渗导致水内流，引起神经元肿胀和树突棘变形，形成水肿。神经元去极化移除了NMDA受体的Mg²⁺阻断，使其对谷氨酸更敏感，持续过度活化增加Ca²⁺内流，触发超氧化物和一氧化氮产生，最终导致神经元死亡。Ca²⁺积聚还促进突触小泡释放谷氨酸至细胞外，而在ATP耗竭时，星形胶质细胞谷氨酸转运体功能崩溃，不仅重摄取失败，甚至发生逆向释放。

CSD的脑血流动力学反应

神经血管耦合是调节脑血流（CBF）的关键机制。CSD可由有害刺激（如KCl）诱导，在非病理状态下，它复制生理性血流动力学反应，即受累皮质区域CBF在基线水平上持续升高至少2分钟，此过程称为扩散性充血（图2a(I)），为过度活跃的组织提供氧化底物以恢复稳态。此后，CBF会下降或持续抑制，称为扩散性少血（图2a(II)）。

然而，在缺血性脑卒中、创伤性脑损伤（TBI）等病理状态下，神经血管耦合发生逆转，神经元和胶质细胞去极化的传播产生矛盾性血管收缩（低灌注），此现象称为扩散性缺血（图2b(III)）。血管平滑肌细胞（VSMC）去极化、血管收缩剂释放以及一氧化氮（NO）可用性降低共同导致了这种病理反应。持续的血管收缩阻碍了能量依赖性膜泵（如Na⁺/K⁺ ATP酶）的激活，使细胞无法复极化，维持神经元去极化、细胞毒性水肿和有毒离子积聚，增加不可逆损伤风险。

CSD触发的细胞毒性和血管源性水肿

CSD与脑水肿相互促进，形成恶性循环。CSD是灰质细胞毒性水肿的细胞机制：离子梯度崩溃导致Na⁺、Ca²⁺和Cl^-大量内流，伴随水内流和细胞肿胀。在代谢受损情况下，CSD反复或持续存在时，此过程变得有害。急性星形胶质细胞肿胀会损害谷氨酸摄取，导致细胞外谷氨酸毒性积聚，并引发大规模同步去极化。此外，水肿导致的颅内压（ICP）轻度升高也可触发半暗带CSD。

皮质扩散性去极化：诱导机制与药理学干预

CSD的实验诱导

CSD首次由Aristides A. P. Leao在1944年研究实验性癫痫时描述。体外模型（如脑片）和体内模型（如KCl应用、电刺激、创伤）已被广泛应用于研究CSD。近年来，光遗传学等非侵入性诱导方法实现了可靠、按需的CSD诱导。对于模拟代谢受损（如缺血）相关的持续去极化，动脉夹闭或光化学血栓性卒中模型更为适用。

针对CSD的神经保护干预

靶向CSD不同进展阶段（如阻断起始、调节传播、降低波幅、改善血流动力学反应）的策略被广泛探索。NMDA受体拮抗剂是抑制CSD发生和扩展的关键靶点。其中，酮胺（Ketamine）作为非竞争性NMDA拮抗剂，在临床和临床前研究中均显示能减少CSD事件频率，并发挥神经保护作用。吸入性麻醉药（如七氟醚）可通过部分拮抗NMDA受体调节CSD易感性。抗偏头痛药物（如托吡酯、氟桂利嗪）可通过调节GABA_A受体或阻断Ca²⁺通道影响CSD。其他有潜力的靶点还包括前列腺素F受体、Sigma-1受体、肌醇三磷酸受体等。此外，迷走神经刺激（VNS）和低温也被证明能减少CSD并改善结局。

卒中中的CSD

实验模型中对CSD的识别

大脑中动脉闭塞（MCAO）是模拟缺血性卒中的金标准模型。动脉闭塞导致病灶扩大和细胞毒性水肿，这些过程与CSD的发生密切相关。最恶性的CSD变体发生在缺血核心，可逆去极化成分转变为持续负性超慢电位，称为终末去极化，标志着细胞死亡级联的开始。在核心周围组织，可传播但不再引起电活动变化的波称为等电SD，即梗死周围去极化（PID），它们被认为是脑损伤进展的致病因素。

CSD的临床检测与表征

COSBID国际研究联盟首次在脑损伤患者中监测到CSD。在恶性半球卒中（MHS）患者中，CSD发生率更高，且常呈簇状出现。CSD持续时间与梗死进展相关。通过激光散斑技术等技术可同步记录CSD相关的CBF变化。CSD的出现和传播与梗死扩大相关。

CSD的卒中中的血流动力学和代谢反应

在缺血核心和半暗带，CSD引发CBF的剧烈变化，可能从正常血管反应逆转为血管收缩。血流动力学反应具有异质性，取决于组织代谢状态和神经血管单元完整性。CSD伴随细胞外谷氨酸升高，其恢复依赖于ATP消耗。在患者中，CSD的发生与葡萄糖、丙酮酸浓度降低以及谷氨酸、乳酸水平升高相关。乳酸/葡萄糖比值升高提示不良预后。

影响卒中CSD的生理变量

平均动脉压（MAP）和脑灌注压（CPP）下降、颅内压（ICP）升高先于CSD发生。低血压是导致CSD后血流动力学反应逆转和低灌注的主要因素，而低温则通过促进充血发挥神经保护作用。高体温和白细胞计数升高也是CSD的诱发因素。组织氧分压（ptiO₂）变化与CSD耦合可作为预后预测指标。

针对卒中CSD的转化治疗干预

尽管临床前研究发现了众多有潜力的干预策略，但酮胺仍是临床中最常用和接受的抑制CSD的药物。除了药理干预，早期调节与CSD密切相关的全身生理变量（如低血压、低灌注压、低血糖、高温等）也至关重要。

CSD作为再灌注失败的预测因子

成功再通后仍出现不良预后的“无效再通”或“无复流”现象与CSD有关。CSD传播可能通过其引发的血管收缩导致再灌注失败。侧支循环状况是影响再通效果的关键因素。

监测技术

对CSD的监测具有重要的诊断和预后价值。监测技术主要包括电生理学方法（如ECoG、微电极阵列、石墨烯场效应晶体管等）、光学成像方法（如LSI、ISOI、Ca²⁺成像）、超声技术（如fUS）和磁技术（如MEG）。多模态监测策略结合电生理和血流动力学信息，能更全面地揭示CSD相关复杂变化。

结论与未来展望

累积证据表明CSD是脑损伤进展中的关键事件。针对CSD的神经保护干预（如NMDA受体拮抗剂、麻醉药、抗偏头痛药）在减轻损伤和改善患者结局方面展现出前景。尽管电学、光学、超声和磁学技术取得了进展，但CSD监测技术仍需改进以实现可靠检测和临床转化。增强这些技术将有助于根据特定病理生理背景精准定制干预措施，从而减轻CSD的破坏性后果，显著改善急性脑损伤患者的护理。