综述：在调节食欲行为的过程中，稳态能量平衡回路与享乐性能量平衡回路之间的相互作用：以下丘脑腹内侧核中的类固醇生成因子-1/垂体腺苷酸环化酶激活多肽神经元为例

能量平衡调控中VMN PACAP神经元通过激活POMC神经元抑制生理性进食，并抑制VTA A10多巴胺神经元减少享乐性进食，其作用受雌激素和能量状态（饱食/空腹）动态调节。

　　
下丘脑腹内侧核（VMN）中Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide（PACAP）神经元在能量平衡调节中发挥核心作用，其功能整合了代谢信号、激素调控及神经递质网络的多重机制。该神经元通过投射到弧uate核（ARC）调控能量稳态相关神经肽的合成与释放，同时通过投射至腹侧被盖区（VTA）影响动机与奖赏相关行为，形成连接能量稳态与享乐性进食的神经界面。

### 一、能量稳态调控机制
VMN PACAP神经元通过两种主要途径调节能量摄入：其一是兴奋性激活POMC神经元，其二是抑制性调控NPY/AgRP神经元。POMC神经元通过分泌α-黑素细胞刺激素（α-MSH）激活MC4R受体，抑制食欲并促进能量消耗。实验显示，PACAP通过激活PAC1受体与Gq信号通路，引发POMC神经元内TRPC5通道开放，导致膜电位去极化并增强神经元活性。这种作用在饱食状态下尤为显著，而饥饿或肥胖状态下则转为抑制POMC神经元活性。

NPY/AgRP神经元作为食欲增强信号的核心，在PACAP调控下呈现双向调节特性。正常饮食状态下，PACAP通过激活PAC1受体介导的KATP通道，使NPY/AgRP神经元超极化并抑制其放电。但当机体处于能量负平衡（如禁食）时，PACAP对NPY/AgRP神经元的作用逆转为兴奋性，促进食欲增强。这种动态转换依赖于AMPK和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）的活性调节，同时受雌激素和雄激素的性激素差异调控。

### 二、性别差异与激素调控
VMN PACAP神经元的功能呈现显著的性别差异，其机制与雌激素（E2）和睾酮的调控密切相关。雌激素通过激活ERα和Gq-mER通路，增强PACAP对POMC神经元的兴奋性作用，同时抑制NPY/AgRP神经元活性。这种性激素差异导致在肥胖模型中，雄性小鼠更易出现能量摄入异常，而雌性小鼠则表现出更强的代谢适应性。例如，雄性PACAP神经元缺失模型在高脂饮食下表现出更严重的肥胖和胰岛素抵抗，而雌性 counterpart则通过E2的调节维持较低体重。

内源性大麻素系统（如2-AG）与PACAP存在拮抗关系。当内源性大麻素水平升高时（如肥胖状态），会抑制PACAP神经元与POMC神经元的谷氨酸能突触传递，从而减弱α-MSH的分泌。这种抑制效应在雄性中更为显著，可能与睾酮增强内源性大麻素合成酶DAGLα的表达有关。而雌激素通过抑制DAGLα活性，可逆转内源性大麻素对PACAP-POMC通路的抑制。

### 三、神经投射与跨系统整合
VMN PACAP神经元通过广泛的神经投射形成多层级调控网络：
1. **ARC核调控**：通过直接投射激活POMC神经元并抑制NPY/AgRP神经元，形成兴奋-抑制的动态平衡。这种平衡受能量状态调控，如禁食时AMPK激活导致PAC1受体从TRPC5通道耦合转向KATP通道，反转对POMC和NPY/AgRP的作用。
2. **VTA投射**：至腹侧被盖区调控多巴胺能神经元（A10细胞），抑制其放电以减少享乐性进食。实验表明，PACAP通过KATP通道介导的电压门控内向电流抑制A10神经元活性，这种效应在雄性中更为显著。
3. **PVN投射**：与CRH神经元形成逆向调节环路，PACAP通过抑制PVN神经元放电，间接增强下丘脑前部（ARC）POMC神经元的活性。

### 四、代谢状态适应性调节
能量状态通过多种分子机制影响PACAP神经元功能：
- **饱食状态**：胰岛素通过激活PACAP神经元内的PI3K/Akt通路，增强TRPC5通道活性，促进POMC神经元兴奋。此时，E2通过Gq-mER增强该通路，协同抑制食欲。
- **饥饿状态**：AMPK激活导致PAC1受体与KATP通道偶联，使PACAP对POMC神经元转为抑制，而对NPY/AgRP神经元转为兴奋。这种适应性调节确保能量负平衡时优先恢复体重。
- **肥胖适应**：在肥胖模型中，PACAP神经元通过抑制VTA A10神经元，减少多巴胺能奖赏信号。但雄性小鼠中该抑制效应因内源性大麻素系统强化而减弱，导致对高脂饮食耐受性更高。

### 五、疾病模型与临床应用
1. **肥胖机制**：PACAP神经元功能异常与肥胖密切相关。SF-1/PACAP神经元特异性缺失模型显示，雄性小鼠在HFD摄入下更易肥胖，而雌性因E2保护作用肥胖程度较轻。此外，CPT1C基因缺陷导致PACAP神经元无法有效感知膳食脂肪，引发进食行为异常。
2. **糖尿病调控**：GLP-1通过激活POMC神经元TRPC5通道，抑制食欲并促进能量消耗。该机制与PACAP神经元形成协同作用，提示GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）可能通过增强PACAP-POMC通路实现更好的血糖控制。
3. **神经退行性疾病**：PACAP神经元的功能失调与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关。研究表明，PACAP水平下降与海马区神经退行性病变存在正相关，其通过激活A10神经元可能改善认知功能。

### 六、未来研究方向
1. **性别特异性机制**：需进一步解析雄性PACAP神经元在肥胖中更具脆弱性的分子基础，尤其是睾酮如何通过表观遗传修饰影响相关基因表达。
2. **临床转化**：探索PACAP类似物在抑制食欲方面的潜力，尤其是针对NPY/AgRP神经元的双向调节功能。
3. **多组学整合**：结合代谢组学、蛋白质组学解析PACAP神经元在能量负平衡下的分子重编程机制。
4. **人类研究**：需开展大样本临床研究，评估血清PACAP水平与肥胖、代谢综合征的相关性，并探索PAC1受体基因多态性（如rs2267735）对疾病易感性的影响。

该研究揭示了VMN PACAP神经元作为能量平衡调控枢纽的复杂性，其功能状态受代谢信号、激素水平和神经递质网络的多维度调控。这种多层次的整合机制为开发新型抗肥胖药物提供了靶点，如靶向PACAP-POMC通路的GLP-1类似物已显示出临床疗效，而针对PAC1受体性别差异的调节策略可能实现个性化治疗。