院外心脏骤停幸存者灰质体积减少与脑富集血液生物标志物的关联研究

《Scientific Reports》：Grey matter volume reduction and its association with brain-enriched blood biomarkers in out-of-hospital cardiac arrest survivors

本研究针对院外心脏骤停（OHCA）后脑损伤早期评估难题，通过联合分析灰质体积变化（VBM技术）与血液生物标志物（GFAP、NfL、NSE、t-tau）的动态水平，发现t-tau和NfL在OHCA后48小时内与丘脑、扣带皮层等关键脑区体积减少显著相关，提示t-tau或可作为早期缺血性脑损伤的敏感指标。该成果为OHCA后神经预后评估提供了新的影像-生物标志物联合策略。

　　

当心脏突然停止跳动，院外心脏骤停（OHCA）的发生往往意味着生死一线的博弈。尽管现代医学通过心肺复苏（CPR）和靶向温度管理（TTM）技术显著提高了患者的生存率，但缺氧缺血性脑损伤仍是导致长期残疾和认知障碍的主要元凶。据统计，OHCA后住院死亡率高达41%-86%，而幸存者中约34%-50%存在不同程度的神经功能缺损，包括记忆减退、执行功能下降等。这些损伤背后，是大脑灰质结构的悄然崩塌——丘脑、扣带皮层、海马等关键区域体积缩小的现象，已在长期随访中被多次证实。然而，如何早期、精准地捕捉这种结构性损伤，并预测其与神经预后的关联，仍是临床面临的严峻挑战。

传统的神经影像学检查虽能揭示脑萎缩的宏观变化，但多集中于慢性期评估。而血液生物标志物如胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链蛋白（NfL）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和总tau蛋白（t-tau），因其无创、可重复检测的优势，已成为脑损伤动态监测的热点工具。尽管欧洲复苏委员会（ERC）目前仅推荐NSE用于预后评估，但越来越多的证据表明，NfL和t-tau在创伤性脑损伤、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中具有重要价值。那么，这些标志物能否在OHCA后的超早期阶段（10天内）反映灰质损伤？它们与特定脑区体积变化的关联是否具有临床指导意义？

为回答这些问题，由芬兰图尔库大学医院牵头的Xe-HYPOTHECA研究团队开展了一项开创性工作，其结果发表于《Scientific Reports》。该研究纳入110例OHCA昏迷幸存者，随机接受TTM联合吸入氙气或单纯TTM治疗，最终45例患者完成了两次磁共振成像（MRI）扫描（首次扫描中位时间51小时，第二次为10天）。研究人员采用体素形态测量学（VBM）技术量化灰质体积变化，并同步检测患者入院时及24、48、72小时血液生物标志物水平。通过阈值无关簇增强（TFCE）统计方法，他们深入挖掘了生物标志物与脑区体积损失的时空关联。

关键技术方法概述

本研究核心方法包括：1）基于3.0T MRI的纵向T1加权序列扫描，采用磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列获取高分辨率脑结构图像；2）使用统计参数图（SPM12）的CAT12工具箱进行VBM分析，包括图像配准、分割、空间标准化和调制，生成灰质体积差异图；3）通过单分子阵列（Simoa）技术检测GFAP、NfL、t-tau水平，电化学发光法测定NSE；4）利用TFCE非参数统计模型校正多重比较，分析生物标志物与体积变化的关联，并控制年龄、性别、颅内容积等混杂因素。

区域性灰质减少与生物标志物的时间关联性

神经丝轻链蛋白

在OHCA后24小时，NfL水平升高与双侧丘脑、前扣带皮层、左后扣带、楔前叶等区域灰质体积减少显著相关。这些脑区是记忆和认知功能的核心枢纽，其早期损伤可能为后续神经功能障碍埋下伏笔。值得注意的是，NfL的关联性在48小时后减弱，提示其时间窗口的特殊性。

总tau蛋白

t-tau展现出更强大的预测潜力：在入院时（0小时），其水平已与右前扣带和外侧额叶小范围体积损失相关；至24小时，关联脑区扩展至双侧前扣带和右额叶多个区域；到48小时，关联范围达到峰值——除上述区域外，左枕叶钙质皮层、舌回、双侧楔前叶、颞叶、右前岛叶、左内侧额叶及右丘脑均被波及。这种随时间递进的空间扩展模式，凸显t-tau作为早期缺血损伤标志物的敏感性。

其他生物标志物

GFAP和NSE未显示显著关联，可能因本研究聚焦急性期（≤72小时），而二者在慢性损伤阶段作用更突出。此外，氙气治疗组与对照组在生物标志物-体积关联性上无差异，提示生物标志物的变化独立于干预措施。

结论与展望

本研究首次证实，OHCA后10天内，血液t-tau和NfL水平与灰质体积减少存在显著时空关联。其中t-tau表现出最广泛且动态的关联模式，尤其在额-颞-岛叶皮层和丘脑等高级认知脑区，使其成为早期缺血性脑损伤的有力候选标志物。这一发现为OHCA后神经预后评估提供了新思路：联合急性期MRI与血液生物标志物（尤其是t-tau）检测，或能提前识别高危患者，为个性化神经保护策略提供时间窗口。未来需扩大样本量、延长随访期，并引入精细神经认知评估，进一步验证这些标志物在预测长期认知结局中的价值。