自身抗体在22q11缺失综合征神经精神表现中的作用：机制与展望

《Acta Neuropsychiatrica》：The role of autoantibodies in the neuropsychiatric manifestations of 22q11 deletion syndrome

本文聚焦22q11.2缺失综合征（22q11DS）中神经精神症状高发的难题，提出自身抗体可能在其中扮演关键角色的新视角。作者系统回顾了支持该假说的免疫学与临床证据，探讨了自身抗体通过破坏血脑屏障（BBB）、干扰神经回路功能等机制诱发精神病与认知缺陷的可能性，为理解该综合征的病理生理学开辟了新途径，对开发靶向免疫疗法具有重要意义。

　　

在遗传性疾病的研究中，22q11.2缺失综合征（22q11.2 Deletion Syndrome, 22q11DS）是一个引人注目的焦点。这种由染色体22q11.2区域微缺失引起的疾病，不仅伴随着心脏、甲状旁腺等多种外周系统异常，更令人关注的是，患者表现出极高的神经发育障碍发生率，包括认知迟滞、自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD），尤其是精神分裂症的患病风险显著高于普通人群。然而，长期以来，科学家们对导致这些严重神经精神症状的根本机制仍知之甚少。一个有趣的线索是，22q11DS患者常常同时存在免疫系统的功能紊乱，特别是自身免疫现象的高发。这不禁让人猜想：免疫系统的失调，尤其是体内循环的自身抗体，是否正是连接遗传缺陷与大脑功能异常的那座“隐秘的桥梁”？

为了回答这个关键问题，来自埃默里大学罗林斯公共卫生学院的Suzain Ali和Bradley Pearce在《Acta Neuropsychiatrica》上发表了这篇综述文章。他们并非进行了一项新的实验室实验，而是扮演了“科学侦探”的角色，对现有浩如烟海的科学文献进行了一次系统性的梳理与整合。他们的目标是为一个新颖的、尚未被充分检验的假说提供支持性证据：即在22q11DS中，自身抗体可能是驱动其神经精神表现的重要病理生理介质。这项工作的重要性在于，它跳出了仅从神经元或胶质细胞本身的基因缺陷来理解疾病的传统框架，将视野拓展至免疫系统与神经系统的复杂互动，为理解22q11DS乃至更广泛的精神疾病开辟了新的思路。

为了构建这一论证体系，作者们主要运用了文献系统回顾与综合推理的方法。他们检索并分析了涵盖流行病学关联研究、临床病例对照、动物模型以及体外细胞实验等多种类型的研究数据。特别关键的是，他们从这些分散的证据中提取出与22q11DS免疫特征、自身抗体谱、血脑屏障功能以及已知的抗体介导性脑炎（如抗NMDAR脑炎）病理机制相关的信息，并进行交叉比对和逻辑串联。此外，作者还特别关注了利用22q11DS患者诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞模型进行的研究，这些模型为在人类细胞背景下直接研究血脑屏障完整性和神经元功能提供了宝贵平台。

免疫系统在22q11DS中的作用

研究人员指出，22q11DS被归类为原发性免疫缺陷病，但其特征远非单纯的免疫低下。由于胚胎期第三、四咽弓结构发育不全导致的胸腺发育不良或缺失，患者普遍存在T细胞数量减少。更重要的是，免疫耐受机制被破坏：胸腺功能不全会导致CD4⁺CD25⁺调节性T细胞（Treg）生成受损，树突状细胞数量减少，T细胞受体库多样性受限，以及促炎性的Th1和Th17细胞比例增加。这些变化共同构成了自身免疫发生的基础。同时，B细胞和体液免疫的异常也常见，为自身抗体的产生提供了条件。

22q11DS的神经精神表现。自身抗体有作用吗？

文章提出核心假设：22q11DS中循环自身抗体水平升高，在血脑屏障通透性增加的情况下进入中枢神经系统，通过干扰神经回路功能而导致神经行为异常。数据显示，14-50%的22q11DS患儿符合ASD诊断标准，约30%的个体会发展为精神分裂症。尽管已在22q11DS患者中检测到针对多种外周抗原（如甲状腺、血小板等）的自身抗体，且约47%的患者携带此类抗体（无论是否已确诊自身免疫病），但针对脑组织抗原的自身抗体及其与精神症状的关系却极少被研究。

自身抗体在22q11DS中引起精神症状的具体机制

作者借鉴了抗NMDAR脑炎等已确立的抗体介导性疾病的研究成果。在这些疾病中，自身抗体直接结合神经元表面的NMDAR或LGI-1等蛋白，导致受体功能紊乱、内化或突触密度改变，从而引发包括精神病、认知障碍、癫痫在内的一系列症状。类似地，在22q11DS中，自身抗体也可能通过以下途径发挥作用：1. 直接结合神经元抗原（如NMDAR），破坏谷氨酸能神经传递；2. 激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放IL-6、TNF-α等促炎细胞因子，引发神经炎症；3. 上述过程可能形成一个正反馈循环，进一步加剧血脑屏障破坏和神经功能失调。

血脑屏障通透性和可溶性蛋白的作用

多项关键研究为22q11DS中存在血脑屏障破坏提供了直接证据。例如，利用22q11DS伴精神分裂症诊断患者iPSC衍生的血脑屏障样内皮细胞进行的研究发现，其屏障完整性显著受损，与屏障功能密切相关的claudin-5蛋白定位高度紊乱。小鼠模型中也观察到血管外渗漏现象。这种破坏被认为与22q11DS缺失区域内的基因（如CRKL）功能不足有关，而药物恢复CRKL功能可改善屏障通透性。血脑屏障的破坏为外周自身抗体进入大脑提供了通道，也可能是脑内抗原泄漏至外周引发免疫反应的条件。研究还发现22q11DS患者存在IL-6、TNF-α等细胞因子水平升高，这些因子本身也能破坏血脑屏障，形成恶性循环。

激素的作用

激素变化可能作为自身免疫介导精神后遗症的中间环节或辅助因子。22q11DS中自身免疫性甲状腺疾病（特别是桥本氏甲状腺炎）非常普遍。与之相关的桥本氏脑病（Hashimoto‘s Encephalopathy, HE）可表现为认知障碍和精神病性症状，其机制可能与抗甲状腺抗体交叉反应攻击脑组织有关，且与甲状腺功能状态无关，提示是自身免疫过程而非激素失衡在起作用。此外，22q11DS中常见的甲状旁腺功能减退导致的低钙血症，可能通过影响神经发育和突触可塑性，加剧自身抗体对神经回路的不良影响。

结论与注意事项

综上所述，这篇综述提出了一个具有启发性的观点：自身免疫，特别是自身抗体，极有可能是22q11DS中精神病症状发生率显著升高的病理生理介质。然而，作者也坦诚地指出了当前证据的局限性，包括许多支持性研究并非直接针对22q11DS患者，证据链多为间接关联而非直接因果证明，且尚未能确定关键的靶抗原。如果自身抗体确实参与其中，它们也很可能是与疾病中更直接的基因缺失效应协同作用的。

因此，未来的研究亟需更多针对性的关联性研究，包括关注脑抗原特异性自身抗体在患者血液和脑脊液中的情况，并采用精心设计的对照组。功能性的实验室实验至关重要，需要利用动物模型、iPSC技术等来阐明具体的细胞和分子通路。最终目标是开发能够同时改善患者免疫和精神病后遗症的个体化干预策略。这项工作的重要意义在于，它将22q11DS这一遗传综合征的研究视角成功引向了免疫-神经相互作用这一前沿领域，不仅为理解该综合征本身，也为探索更广泛的精神疾病的免疫机制提供了新的理论框架和研究方向。