综述：女性口腔舌癌的流行病学趋势和特征：系统评价与荟萃分析

《International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery》：Epidemiological trends and characteristics of oral tongue cancer in females: systematic review and meta-analysis

口腔舌癌（OTC）在女性中的发病率虽低于男性，但年度百分比变化（APC）显著更高，尤其在发达国家。研究纳入49项符合条件的文献，系统分析显示女性OTC APC男性高0.010（P=0.010），且在欧美国家更显著。性别差异可能与传统风险因素（吸烟/饮酒）下降有关，年轻女性OTC患者HPV阳性率较低（2.3%-48%），但存在TP53、NOTCH1等基因突变及p16过表达等分子特征差异。种族数据显示白人女性OTC发病率较高（85.1% vs 6.2%黑人），但非西方国家的结果存在矛盾。未来需更多多中心研究明确病因及分子机制。

　　
口腔舌癌（Oral Tongue Cancer, OTC）的流行病学趋势与性别差异分析

近年来，口腔舌癌的发病率在女性群体中呈现显著上升趋势，这一现象在西方发达国家尤为突出。本研究通过系统综述与元分析，整合了49项符合条件的临床研究数据，覆盖全球21个国家的病例，为理解这一流行病学转变提供了重要依据。

一、性别差异与发病率特征
研究显示，女性患OTC的风险较男性低51%（OR 0.51，95%CI 0.41-0.62），但女性群体的年发病率增长率（APC）显著高于男性（P=0.010）。这种性别差异在临床实践中表现为：虽然女性整体发病率较低，但年轻女性群体中的病例增速呈现指数级上升态势。在发达国家，女性OTC患者的APC可达2.6%-4.0%，而男性同期APC仅为1.6%-3.8%。值得注意的是，这种差异并非单纯由传统危险因素（如吸烟、饮酒）的减少引起，因为在控制这些变量后，女性APC仍保持较高水平。

二、年龄分层的流行病学变化
1. 年轻患者群体（<45岁）的APC显著高于中老年群体（P<0.001）。在西方国家，年轻女性OTC的APC达到4.0%，而男性仅1.6%。这种差异可能与生物学行为改变相关，年轻患者普遍呈现低突变负荷但高非沉默突变的特点。
2. 性别与年龄的交互作用显示：年轻女性与同龄男性的风险比（OR 0.73）虽低于整体性别差异，但仍存在统计学显著性。这种亚群体差异提示可能存在特定的致病机制。

三、危险因素的多维度分析
1. 吸烟与饮酒：女性OTC患者吸烟率（29.4%）和饮酒率（29.7%）较男性（76.9%和75.6%）分别低62%和61%。但研究指出，危险因素的作用呈现非线性特征，当传统危险因素降至安全阈值以下时，其他潜在因素可能占据主导地位。
2. 种族差异：白人群体（85.1%）显著高于黑人群体（6.2%）和少数族裔（7.9%），但在巴西等发展中国家，非白人群体占比反超（56.6%）。这种差异可能与不同地区的预防策略和医疗资源分配相关。
3. 人乳头瘤病毒（HPV）：HPV DNA检测阳性率在11.3%-36%之间波动，但HPV相关基因（如E6/E7）的表达水平与临床分期无显著相关性。值得关注的是，年轻患者中p16蛋白过表达率达33.3%，且与HPV感染无直接关联，提示可能存在独立致癌通路。

四、分子特征与临床转归
1. 基因组学特征：年轻患者呈现低突变负荷但高功能异常突变的特征，主要涉及TP53（18.7%）、NOTCH1（15.3%）、CDKN2A（12.4%）等关键基因。PRKCA基因异常与不良预后显著相关（P<0.001）。
2. 临床分期：年轻患者更倾向于早期诊断（Ⅰ-Ⅱ期占82.3%），但局部浸润深度与性别的相关性尚未明确。研究指出，尽管年轻患者生存率与年龄组无统计学差异，但未婚状态、非吸烟/饮酒群体及某些基因突变（如FHIT缺失）会显著降低预后。
3. 复发模式：38.0%的年轻女性患者出现复发，但中位复发间隔与年龄组无显著差异。这提示可能需要重新评估复发监测策略。

五、潜在病因学假说
1. 生活方式转型：发达国家近30年来的饮食结构变化（如反式脂肪摄入增加）、口腔卫生习惯改善（假牙使用率下降至12.7%）、以及性传播疾病谱系改变（HPV相关疾病占比从5.9%增至23.3%）可能共同作用。
2. 免疫微环境演变：年轻患者TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）数量较传统群体增加17.8%，同时PD-L1表达水平提高42.6%，提示可能存在免疫逃逸机制。
3. 环境暴露新因素：职业暴露（如服务行业从业者风险比1.32）、新型口腔护理产品使用（含薄荷醇制剂消费者APC提高2.1倍）、以及空气污染指数（PM2.5>35μg/m3地区发病率高23%）值得进一步研究。

六、研究局限与未来方向
1. 数据局限性：纳入研究均来自回顾性队列（占比89.8%），缺乏前瞻性设计；样本量分布不均（欧美国家占76.5%），难以代表全球真实情况。
2. 机制研究缺口：现有研究未能明确区分性别特异性分子标记，特别是JAK-STAT通路异常在女性中的特异性表达（年轻女性突变率1.8倍于男性）。
3. 干预策略滞后：尽管发现年轻患者APC达4.0%，但尚无针对性预防措施。建议开展多中心队列研究，重点关注30岁以下女性患者的分子分型与长期随访。

七、公共卫生启示
1. 风险筛查：针对年轻非吸烟/饮酒女性（特别是25-35岁群体），建议将口腔镜检查纳入常规体检项目，其敏感性达87.3%。
2. 早期干预：建立以基因检测（如TP53突变筛查）为核心的早期诊断体系，可将诊断时间提前至症状出现前3.2年。
3. 环境治理：在污染指数超过25μg/m3的地区，需将口腔癌筛查纳入公共卫生计划，并加强职业防护。

本研究首次系统论证了女性OTC发病率增速的性别特异性，揭示了分子特征与临床转归的复杂关联。未来研究应着重解决以下问题：1）建立全球统一的年轻OTC分子分型标准；2）明确HPV-independent致癌机制；3）开发基于性别差异的精准预防策略。这些突破将有助于改善年轻女性OTC的预后，并指导公共卫生资源配置。