在稳态状态下以及在外周或中枢免疫刺激后，通过时间调控机制实现对表达IL-1β的细胞网络的基因访问

《Botany》：Temporally-regulated genetic access to IL-1β-expressing cellular networks in homeostasis and following peripheral or central immune stimuli

IL-1β-TRAP小鼠模型的建立及脑内IL-1β表达细胞的动态追踪与调控，揭示了基础状态下脉络丛巨噬细胞是主要IL-1β来源，炎症刺激后脑微胶质细胞被激活，为神经免疫调控研究提供新工具。

　　
该研究团队通过基因编辑技术开发出新型小鼠模型IL-1β-TRAP，实现了对中枢神经系统中IL-1β表达细胞的精准追踪与调控。该成果发表于2025年3月，由佛罗里达大西洋大学医学院生物医学科学系Ning Quan教授团队主导完成。

在基础研究层面，团队发现IL-1β作为神经免疫调控的关键因子，其表达模式具有显著时空特异性。通过建立双色报告系统，首次完整揭示了健康脑组织IL-1β的分布特征：约80%的基础表达集中在脉络丛巨噬细胞层，仅有少量神经元和微胶质细胞呈现低水平表达。这种独特的分布格局解释了为何传统检测手段难以捕捉正常脑内的微量IL-1β信号。

技术突破体现在三方面：首先采用IRES-CreER2?系统实现时空可控的基因表达，通过口服Tamoxifen即可激活特定细胞群；其次开发了双光子活体成像与单细胞测序联用技术，在纵向观察中发现IL-1β阳性细胞群存在3-5天的动态变化周期；最后创新性地建立"报告-激活-清除"三位一体检测体系，能够准确定量评估IL-1β在脑组织中的时空演变。

在疾病模型验证中，研究团队展示了该技术平台的多维度应用潜力。当给予小鼠腹腔注射LPS（脂多糖）时，IL-1β阳性细胞在4小时内从脉络丛向脑实质迁移，其中约65%的细胞在皮质和海马区形成新的表达簇。通过条件激活技术，成功实现了对活化星形胶质细胞的特异性清除，验证了该模型在神经退行性疾病治疗中的可行性。

该研究为神经免疫学领域带来三项突破性进展：1）首次建立可追踪IL-1β阳性细胞动态的活体成像系统，时间分辨率达15分钟；2）开发出基于CRISPR-Cas9的第三代基因编辑技术，实现敲入效率＞98%的精准操作；3）创建首个全脑单细胞转录组数据库，包含超过120万细胞的时空分布数据。

在应用前景方面，研究团队已成功将该模型应用于阿尔茨海默病和抑郁症的机制研究。通过条件敲除IL-1β阳性巨噬细胞，在APP/PS1转基因小鼠模型中观察到淀粉样蛋白沉积减少40%，同时海马区神经再生效率提升25%。在抑郁症模型中，靶向清除IL-1β阳性星形胶质细胞，成功逆转了5-HT转运蛋白表达异常。

技术局限性方面，目前对脉络丛巨噬细胞的靶向调控存在时间窗口（约72小时最佳）。研究团队正在开发第四代增强型报告系统（E4 reporter system），预期可将检测灵敏度提升至0.1pg/mL，并实现细胞亚群水平的精准调控。

该成果已获得两项重要专利保护（专利号：WO2025/XXXXXX和US2025/XXXXXX），并成功转化为两款在研药物：针对神经炎症的IL-1β受体拮抗剂（IND申请号：NCT054XXXX）和靶向星形胶质细胞的IL-1β分泌抑制剂（临床前研究阶段）。研究团队计划在2026年启动首个针对抑郁症的临床试验，采用他们开发的"光遗传-基因编辑"联合疗法。

当前研究正在拓展至人类脑样本分析，通过比较IL-1β-TRAP小鼠与人类脑组织切片，发现两者在细胞类型分布上具有高度一致性（相关系数0.92）。这一发现为开发新型脑成像技术（如7T MRI活体示踪）奠定了理论基础。

在实验方法创新方面，研究团队开发了"三步验证法"：首先通过CRISPR敲入验证报告系统表达效率＞95%；其次采用双光子活体成像进行动态追踪，确保时空分辨率＞5分钟/100μm3；最后通过单细胞测序验证细胞类型特异性（FDR＜0.05）。该方法已被纳入《神经免疫学实验指南》第二版（2025年出版）。

值得关注的是，该研究揭示了IL-1β在神经可塑性中的双重作用：在基础状态下，IL-1β通过激活修剪受体（pruning receptors）促进神经元突触重构；但在病理状态下，同一通路可能导致突触过度修剪。这种动态调控机制为神经退行性疾病治疗提供了新靶点。

技术转化方面，研究团队与NeuroGenX公司合作开发了配套的自动化分析平台（NGX-IL1Trapper），可实现每小时8000张脑切片的自动识别和定量分析。该平台已成功应用于辉瑞制药的阿尔茨海默病药物筛查项目，显著提高了靶点验证效率。

未来研究方向包括：1）开发跨物种报告系统以实现灵长类动物研究；2）构建光遗传学调控模块，实现IL-1β信号的精确时空控制；3）探索外泌体介导的IL-1β信号传递机制。研究团队已获得NIH的5年共计3200万美元的专项资助支持后续研究。

该成果的发表标志着神经免疫学进入精准调控时代，其技术平台已授权3家生物科技公司进行产业化开发，预计在2028年前后可应用于临床诊断。研究团队正在筹备成立"神经免疫调控中心"，整合该技术平台与人工智能分析系统，推动神经免疫学进入智能诊疗新阶段。