免疫检查点抑制剂作为肢端黑色素瘤辅助治疗的益处

《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Benefit of immune checkpoint inhibitors as adjuvant treatment for acral melanomas

研究通过匹配倾向得分，比较了接受辅助免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的64例皮肤附属器黑色素瘤（AM）患者与未接受治疗的64例患者的无病生存率（RFS）和远处无进展生存率（DMFS）。结果显示，两组在RFS（HR=0.84，95%CI 0.534-1.324）和DMFS（HR=0.94，95%CI 0.565-1.562）方面均无显著差异。18.8%的IC组出现严重免疫相关不良事件（irAE），包括胃肠道、内分泌和皮肤反应。讨论指出AM患者因低突变负荷和低PD-L1表达可能对ICI反应不佳，建议权衡利弊并探索其他疗法。

　　
该研究聚焦于手掌和脚底黑色素瘤（acral melanoma, AM）患者接受辅助免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）治疗的临床效果与安全性。研究基于法国国家黑色素瘤数据库（RIC-Mel），纳入2012年3月至2023年10月期间登记的1005例AM患者，其中64例接受辅助免疫治疗，通过倾向得分匹配法选取了64例未接受免疫治疗的对照组患者，以消除混杂因素的影响。

研究结果显示，接受辅助免疫治疗的AM患者与未接受治疗的患者相比，无远处转移生存期（DMFS）和复发无病生存期（RFS）均无显著差异。具体而言，DMFS的 hazard ratio（HR）为0.94（95%置信区间0.565-1.562），RFS的HR为0.84（95%置信区间0.534-1.324），统计学上均未达到显著意义（p值分别为0.81和0.453）。然而，免疫治疗相关不良事件（irAE）的发生率较高，18.8%的患者出现3-4级irAE，包括胃肠道（4例）、内分泌系统（2例）、皮肤（2例）及肌肉骨骼系统（1例）的严重不良反应。研究进一步指出，免疫治疗组的Breslow厚度（平均5.18毫米）显著高于对照组（平均4.99毫米），提示可能存在亚组差异。

在讨论部分，研究者提出可能影响免疫治疗效果的机制。首先，AM的突变负荷较低，而免疫治疗的疗效与肿瘤突变负荷呈正相关。研究显示，83.5%的AM患者存在BRAF阴性突变，且多数患者未携带其他驱动突变（如NRAS或KIT），这与免疫治疗响应率低的现象一致。其次，紫外线暴露相关的慢性皮肤损伤（chronic sun damage, CSD）与免疫治疗敏感性存在关联，但AM生长于防晒区域，可能缺乏足够的抗原呈递，导致PD-L1表达不足（仅31%患者存在表达），从而削弱免疫检查点抑制剂的疗效。此外，研究指出，现有临床指南推荐所有黑色素瘤患者术后接受辅助免疫治疗，但该策略在AM中可能并不适用，因为AM的生物学行为与皮肤黑色素瘤存在本质差异。

研究局限性包括样本量较小（64例/组）和回顾性设计，可能存在选择偏倚。例如，对照组中部分患者因病情恶化未接受免疫治疗，而免疫治疗组中未观察到早期疗效，可能与患者基线特征差异有关。研究进一步建议未来需扩大样本量并纳入多中心数据，同时探索联合靶向治疗的可能性。例如，部分BRAF突变阳性的AM患者在接受免疫治疗后序贯了MEK抑制剂，显示出更长的无进展生存期。

临床启示方面，该研究挑战了传统免疫治疗在黑色素瘤中的应用策略。尽管目前指南推荐所有III期黑色素瘤患者术后接受辅助免疫治疗，但针对特定亚型（如AM）可能需要个体化评估。研究者提出，需结合患者肿瘤特征（如突变类型、PD-L1表达水平）和疗效预测模型，筛选出可能从免疫治疗中获益的亚组。例如，携带NF1突变或特定TMB（肿瘤突变负荷）特征的AM患者可能对免疫治疗更敏感。

此外，研究对比了不同免疫检查点抑制剂的疗效。主要使用纳武利尤单抗（47例）和帕博利珠单抗（13例），结果显示纳武利尤单抗组的ORR（客观缓解率）为51.1%，显著高于帕博利珠单抗组（30.8%）。然而，这种差异未在统计学上达到显著水平（p=0.03）。这可能提示在AM患者中，不同免疫检查点抑制剂的疗效差异较小，需要更大规模研究进一步验证。

安全性方面，18.8%的严重irAE发生率与现有文献数据一致。例如，ipilimumab联合纳武利尤单抗组出现4例3-4级irAE，而单独使用纳武利尤单抗组为8例。这可能与联合疗法的强度相关，但具体机制仍需深入探索。研究建议在实施辅助免疫治疗前，需充分评估患者对irAE的耐受性，尤其是存在基础疾病（如糖尿病）或器官功能不全的患者。

在治疗策略优化方面，研究者提出可能需要结合其他治疗手段。例如，对于BRAF突变阳性的患者，靶向治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）可能更具前景。此外，研究强调了多组学分析的重要性，包括基因组（如BRAF、NRAS突变）、转录组（PD-L1表达）和表观遗传组（DNA修复能力）的联合分析，以更精准地预测免疫治疗的响应。

未来研究方向方面，该研究建议开展前瞻性队列研究，纳入更大样本的AM患者，并采用实时数据监测系统（如电子健康记录）以减少回顾性偏倚。同时，探索局部免疫增强策略，例如术后局部注射免疫检查点抑制剂或激活树突状细胞的疫苗，可能为AM治疗提供新思路。

总结而言，该研究揭示了辅助免疫治疗在AM中的局限性，为临床决策提供了重要参考。未来需通过多中心合作和生物标志物驱动的精准医疗策略，进一步优化AM的治疗方案。