靶向FZD6通过破坏DNA损伤修复为晚期前列腺癌创造治疗新契机

《Oncogene》：Targeting FZD6 creates therapeutically actionable vulnerabilities for advanced prostate cancer

本研究针对晚期前列腺癌缺乏有效治疗手段的难题，聚焦Wnt信号通路中的FZD6受体。研究人员发现FZD6在晚期前列腺癌中高表达且频繁扩增，通过体外和体内实验证实敲低FZD6可抑制肿瘤生长，并揭示其通过PLK1-WEE1轴破坏DNA双链断裂修复机制。研究还发现FZD6抑制可增强顺铂疗效，并通过激酶组CRISPR筛选鉴定出PKMYT1抑制剂lunresertib的协同作用，为晚期前列腺癌提供了新的联合治疗策略。

　　

前列腺癌是美国男性癌症相关死亡的第二大原因，虽然初期对抗雄激素治疗敏感，但多数会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。随着新一代雄激素受体信号抑制剂(ARSI)的应用，CRPC仍能通过谱系可塑性等机制产生耐药性，演变为神经内分泌前列腺癌(NEPC)或双阴性前列腺癌(DNPC)等致命亚型。Wnt信号通路在前列腺癌进展中发挥重要作用，但泛Wnt抑制剂因肠道干细胞耗竭等组织毒性面临临床应用挑战。

发表在《Oncogene》的这项研究提出靶向特异性FZD受体的新策略。研究人员发现FZD6是晚期前列腺癌中表达最高且最常扩增的Wnt受体。生物信息学分析显示，FZD6表达与Gleason评分和不良临床特征正相关。

研究采用多种关键技术方法：包括患者来源异种移植(PDX)模型、激酶组全基因组CRISPR-Cas9筛选、RNA测序、蛋白质组学分析、DNA损伤修复报告基因检测等，利用SU2C/PCF前列腺癌数据集和LuCaP PDX模型队列进行验证。

FZD6下调抑制晚期前列腺癌生长

研究人员在DU145、C4-2B和LN95前列腺癌细胞系中使用shRNA敲低FZD6，发现能抑制细胞生长18.4-34.3%。EdU检测显示FZD6敲低使DU145细胞增殖减少31.6%。在代表CRPC和DNPC的LuCaP PDX模型中，诱导FZD6敲低使肿瘤生长抑制50.4%和56.3%，BrdU染色显示增殖指数下降54%。

FZD6敲低损害DNA双链断裂修复

RNA测序显示FZD6敲低影响染色质重塑和DNA修复相关基因表达。etoposide诱导实验表明FZD6敲低延迟γ-H2AX焦点清除，同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)修复分别降低38.8%和42.9%。

机制研究显示FZD6通过SRC-STAT3和PLK1-WEE1通路发挥作用

蛋白质组学分析发现FZD6敲低降低SRC、STAT3、AKT1活性和WEE1表达。过表达SRC或STAT3可挽救生长抑制但不影响DNA修复。WEE1过表达能修复DNA损伤缺陷，而PLK1敲低抑制FZD6敲低引起的WEE1下调。

FZD6敲低增强治疗敏感性

体内实验显示FZD6敲低与顺铂联合治疗显著抑制肿瘤生长并提高生存率。激酶组CRISPR筛选发现FZD6抑制使前列腺癌细胞对PKMYT1抑制剂lunresertib敏感性提高11倍。

该研究首次证明靶向单个高表达的FZD受体即可产生显著治疗效果，为晚期前列腺癌提供了新的治疗策略。研究发现FZD6通过PLK1调控WEE1稳定性影响DNA损伤修复，并揭示FZD6抑制与PKMYT1抑制剂联合的协同效应。由于Fzd6基因敲除小鼠仅表现为毛囊模式定向异常，靶向FZD6可能具有较好的治疗指数。研究为开发FZD6特异性抗体或siRNA递送系统提供了理论依据，对解决晚期前列腺癌治疗难题具有重要意义。