视网膜干细胞储备的丧失以及脂褐素的积累会加速视锥细胞和视杆细胞的退化，并在abca4b基因缺失的斑马鱼中再现Stargardt病症状

《Scientific Reports》：Loss of retinal stem cell reserve and lipofuscin accumulation accelerates cone-rod degeneration and replicates Stargardt disease in abca4b null zebrafish

Stargardt黄斑变性由ABCA4基因突变引起，导致外视网膜脂褐素沉积和RPE细胞萎缩。斑马鱼作为模型具有视锥细胞丰富和视皮层样区域特征。本研究通过CRISPR/Cas9构建abca4b敲除斑马鱼模型，发现成体突变体RPE细胞出现色素沉着和脂褐素积累但存活，光感受器进行性退化顺序为蓝/紫外→红/绿→杆状细胞，伴随ciliary marginal zone干细胞耗竭和视网膜修复能力保留。

　　

摘要

ABCA4基因的突变会导致斯特加特黄斑变性（Stargardt macular degeneration），其特征是外层视网膜中出现有毒的脂褐素沉积物、RPE细胞逐渐萎缩，随后是感光细胞的丧失。与啮齿类动物相比，斑马鱼视网膜中富含锥细胞的区域以及类似黄斑的“area-temporalis”结构更适合用于研究人类黄斑营养不良疾病。在这里，我们利用CRISPR/Cas9技术构建了abca4b基因敲除的斑马鱼模型，并评估了视网膜在早期和晚期的变化。在成年abca4b^?/?突变体中，RPE细胞表现出色素沉着增加、视网膜运动行为改变以及脂褐素积累，但它们仍然具有生存能力。然而，感光细胞经历了进行性退化：首先是蓝光和紫外光感受器锥细胞的丧失，接着是红光和绿光感受器锥细胞，最后是杆细胞。这一过程引发了突变体睫状缘区视网膜干细胞的慢性激活和早期耗竭，导致外层视网膜加速退化，并出现严重的视力缺陷，尽管这些突变体仍保留着依赖Müller胶质细胞的视网膜修复能力。