III-B型CRISPR–Cas系统中SAM-AMP合成与降解的分子基础

《Nature Chemical Biology》：Molecular basis of SAM-AMP synthesis and degradation in the type III-B CRISPR–Cas system

CRISPR-Cas系统III-B型通过非自身RNA的3'反标签激活Cmr2亚基，催化SAM-AMP合成并触发免疫响应，该过程独立于Cmr3茎环结构。SAM-AMP通过NrN构象变化水解磷酸二酯键，最终由SAM lyase三聚体特异性降解为5'-甲基硫代腺苷-AMP和谷氨酰胺-内酯，揭示新型分子调控机制。

　　

摘要

当检测到非自身来源的靶标RNA时，与CorA相关的III-B型CRISPR–Cas系统会催化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和ATP的反应，生成SAM-AMP，进而激活效应因子CorA并触发免疫反应。SAM-AMP可以被NrN和SAM裂解酶降解，从而可能使该系统失活。研究发现，来自Bacteroides fragilis的III-B型效应因子复合物采用了一种特定机制来识别非自身来源的靶标RNA并合成SAM-AMP。非自身来源靶标RNA的3′端反标签会诱导Cmr2亚基发生构象变化，从而独立于Cmr3亚基的茎环结构触发SAM-AMP的合成。SAM-AMP的结合会促使NrN从开放构象转变为闭合构象，进而实现3′–5′磷酸二酯键的水解。SAM裂解酶会形成一种三聚体结构，专门将SAM-AMP降解为5′-甲基硫腺苷-AMP和同型丝氨酸内酯。这些发现揭示了SAM-AMP合成和降解的独特机制，并为III型CRISPR–Cas信号传导的分子基础提供了更深入的理解。