基于基因组语言模型的功能性从头基因的语义设计

《Nature》：Semantic design of functional de novo genes from a genomic language model

该研究展示了基因组语言模型Evo通过语义设计生成具有功能的蛋白质和RNA的能力，包括新型抗毒蛋白和抗CRISPR蛋白，并构建了包含120亿碱基对的SynGenome数据库，验证了其抑制Cas9和CRISPR效应的有效性，突破了传统序列设计的局限。

　　### 基因组语言模型的语义设计

近年来，随着生成式人工智能技术的快速发展，其在生物学领域的应用潜力日益凸显。生成式基因组模型能够在设计复杂生物系统方面发挥重要作用，但如何控制这些模型以生成具有特定功能的新型序列仍然是一个挑战。本文介绍了一种名为Evo的基因组语言模型，该模型通过利用基因组的上下文信息，实现了以功能为导向的序列设计，从而能够探索基因组序列空间中尚未被发现的新区域。这种设计方法被称为“语义设计”，它通过学习原核基因之间的语义关系，使得基因组语言模型能够基于给定的功能上下文生成具有相关功能但序列多样性高的新基因。

#### 语义设计的核心原理

在自然语言处理中，分布语义理论认为，词义可以通过词的共现关系来表示，即“通过词的上下文来了解其意义”。类似地，在基因组学中，一种新兴的分布假设认为，基因的功能可以通过其与其他基因的相互作用来定义，即“通过基因的上下文来了解其功能”。这种基于基因组上下文的语义设计方法，使得模型能够在没有明确结构先验知识或特定任务微调的情况下，生成具有所需功能的序列。Evo模型通过学习这些基因之间的语义关系，能够将具有相似功能的基因映射到相似的语义空间中，从而生成功能相关的新型基因。

#### 实验验证与功能评估

为了验证这一方法的有效性，研究团队对生成的抗CRISPR蛋白和II型、III型毒素-抗毒素系统进行了实验测试，包括没有显著序列相似性的新型基因。实验结果显示，Evo模型能够实现蛋白质和非编码RNA的语义设计，其在无结构先验知识和进化保守性的情况下，仍然能够生成具有稳定功能的序列，并且在实验测试中表现出较高的成功率。这一结果表明，Evo模型不仅能够学习基因的序列特征，还能够理解基因组的组织结构，从而在更广泛的功能范围内生成具有实际应用价值的序列。

#### SynGenome数据库的构建

基于Evo模型的语义设计能力，研究团队进一步构建了一个名为SynGenome的数据库，该数据库包含了超过1200亿个由人工智能生成的合成DNA序列。这些序列涵盖了原核生物基因组中广泛的功能多样性。SynGenome数据库通过将生成的序列与原始基因组上下文进行匹配，并利用基因本体（Gene Ontology）和InterPro域注释对生成的序列进行分类，使得研究人员可以基于所需功能快速检索相关序列。该数据库不仅为语义设计提供了丰富的资源，还可能成为发现新分子工具和理解蛋白质功能与进化的重要平台。

#### 语义设计的优势与挑战

语义设计方法的优势在于其能够突破传统生物学设计的局限性。与传统的基于已知序列组合或优化的方法不同，语义设计能够探索功能序列空间中的新区域，从而生成具有新颖性和特定功能的序列。此外，该方法不需要结构或机制的假设，这使得其在缺乏结构信息的情况下依然能够生成有效的序列。然而，语义设计也面临一些挑战，例如模型可能会生成与提示上下文相关但功能不同的序列，或者生成重复性高的序列。因此，语义设计需要结合计算筛选和实验验证，以确保生成的序列具有实际功能。

#### 语义设计的应用前景

语义设计方法不仅适用于蛋白质设计，还可以扩展到非编码RNA的设计，以及更复杂的多组分系统。通过利用基因组的上下文信息，该方法能够生成具有特定功能的序列，从而为合成生物学提供新的工具和策略。例如，研究团队成功生成了多种新型毒素-抗毒素对，包括没有显著序列相似性的毒性基因和功能性RNA抗毒素。这些结果表明，语义设计方法在功能多样性方面具有巨大的潜力，可以为未来的研究提供新的方向和工具。

#### 未来发展方向

随着基因组语言模型的不断进步，以及更多基因组数据的积累，语义设计方法的性能有望进一步提升。此外，结合更先进的推理策略和结构预测技术，可以提高生成序列的质量和功能的准确性。未来的研究可以进一步探索语义设计在真核生物中的应用，例如利用邻近编码和非编码DNA之间的关联性，设计具有新功能的蛋白质和RNA。同时，构建更大的数据库和更高效的计算工具，将有助于研究人员更广泛地应用语义设计方法，从而加速生物功能的发现和设计。