肥胖与醛固酮的关联：射血分数降低心衰患者神经体液调节的新视角

《Cardiovascular Research》：Obesity, aldosterone, and natriuretic peptide in patients with heart failure and reduced ejection fraction

本研究针对肥胖HFrEF患者对盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗反应更佳的现象，通过分析PARADIGM-HF和ATMOSPHERE试验中2201例未使用MRA患者的基线数据，发现较高体重指数（BMI）与较高醛固酮水平（P<0.001）及较低NT-proBNP/BNP水平显著相关，揭示脂肪组织可能通过削弱利钠肽对醛固酮的抑制作用影响神经体液环境，为靶向醛固酮通路治疗肥胖相关心衰提供新依据。

　　

在心力衰竭的治疗版图中，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是一块重要的拼图。然而，一个有趣的现象引起了研究者的注意：临床试验的事后分析反复提示，肥胖或超重的心衰患者似乎能从MRA治疗中获得比体重正常者更大的益处。这一“肥胖悖论”背后的机制是什么？是否与脂肪组织活跃的内分泌功能有关？特别是，脂肪组织是否直接或间接影响了醛固酮这一关键病理激素的水平？为了解开这个谜团，由Shingo Matsumoto、Jawad H. Butt、John J.V. McMurray等国际知名专家领衔的研究团队，对两项大型心衰临床试验的数据进行了深入挖掘，其成果发表在心血管领域权威期刊《Cardiovascular Research》上。

以往的研究，如EMPHASIS-HF和FINEARTS-HF试验的分析均表明，腹部肥胖或较高体重可修饰MRA（如依普利酮、非奈利酮）在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）甚至射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中的疗效。一种合理的推测是，脂肪组织本身可能成为醛固酮的来源，或者分泌某些因子（如瘦素）刺激醛固酮的生成，从而在肥胖个体中创造了一个醛固酮活性更高的环境，使得阻断其作用的MRA能发挥更强效果。然而，在HFrEF患者群体中，直接证实肥胖与循环醛固酮水平升高的证据尚属空白。本研究旨在填补这一关键空白，并同步探讨肥胖对另一种关键激素——B型利钠肽（BNP）水平的影响。

为回答这一问题，研究人员将目光投向了PARADIGM-HF（比较沙库巴曲缬沙坦与依那普利）和ATMOSPHERE（比较阿利吉仑、依那普利及其联合用药）这两项大型随机对照试验的宝贵数据库。他们的分析聚焦于基线期未接受MRA治疗（以避免MRA引起的醛固酮反射性升高）的2201名HFrEF患者。研究核心方法是根据体重指数（BMI）将患者分为正常体重、超重、I级肥胖和II级肥胖四个类别，并比较各组间的基线醛固酮、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和BNP水平。此外，还分析了腰围、腰高比、腰臀比和相对脂肪质量指数等多种肥胖指标与激素水平的关系。统计上主要采用了Cuzick非参数趋势检验和二阶分数多项式模型。

基线特征

分析显示，在2199名拥有BMI数据的患者中，超重和肥胖者占比很高。与正常体重患者相比，高BMI患者更年轻，左心室射血分数（LVEF）反而更高，但纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级更差，且更频繁地使用袢利尿剂。这提示肥胖HFrEF患者具有独特的临床表型。

醛固酮与利钠肽水平

研究最关键的发现呈现于表1B和图1中。随着BMI等级升高，醛固酮水平呈现显著上升趋势（中位数从174 pmol/L升至244 pmol/L，P <0.001）。相反，NT-proBNP和BNP的水平则随着BMI升高而显著下降（例如NT-proBNP中位数从1918 pg/mL降至1177 pg/mL，P <0.001）。这一“一升一降”的趋势在除腰臀比之外的其他身体测量指标（如腰围、腰高比、相对脂肪质量指数）分析中也得到基本一致的验证，并且在两个独立试验和仅使用利尿剂的患者亚组中结果均保持一致，证明了发现的稳健性。

讨论与意义

本研究首次在大型HFrEF人群中证实，更大的肥胖程度与更高的循环醛固酮浓度和更低的B型利钠肽水平相关。这为理解肥胖HFrEF患者的独特病理生理环境提供了重要证据。研究者讨论了几个潜在机制。其一，实验研究表明脂肪组织本身具备合成和分泌醛固酮的能力。其二，脂肪组织可能分泌醛固酮分泌刺激因子。其三，也是本研究提出的一个新颖可能性，即“利钠肽刹车”机制的减弱。BNP和心房利钠肽（ANP）是已知的强效醛固酮分泌抑制剂。本研究再次确认了肥胖与低BNP水平的关联（即“利钠肽悖论”），并且由于NT-proBNP（不被清除受体代谢）也同步降低，这提示肥胖可能导致利钠肽的合成或分泌过程本身受损。利钠肽水平的降低，削弱了对醛固酮分泌的生理性抑制，可能至少部分地解释了肥胖个体中醛固酮水平的升高。

这些发现具有重要的临床意义。它们为MRA在肥胖心衰患者中表现出更佳疗效提供了合理的生物学解释：因为这些患者体内的醛固酮活性可能更高。这不仅限于心衰，对于高血压、2型糖尿病和慢性肾病等同样受醛固酮异常活动影响的疾病，针对醛固酮通路（使用MRA或醛固酮合酶抑制剂）或增强利钠肽通路（使用脑啡肽酶抑制剂或利钠肽受体激动剂）的治疗策略，可能在肥胖个体中具有特殊的应用价值。此外，鉴于肥胖是心衰发生的重要风险因素，针对醛固酮系统预防心衰的新药研发显得尤为重要。

综上所述，这项研究揭示了肥胖HFrEF患者体内存在独特的神经体液紊乱特征，即醛固酮水平升高与利钠肽水平降低并存。这一发现不仅深化了对肥胖与心衰复杂相互作用的理解，也为个体化治疗策略的开发，特别是针对日益增长的肥胖心衰人群的精准医疗，提供了重要的理论依据和新的思路。