综述：神经退行性疾病中的昼夜节律紊乱：双向视角与治疗潜力

《Nature and Science of Sleep》：Circadian Rhythm Dysfunction in Neurodegenerative Diseases: A Bidirectional Perspective and Therapeutic Potential

神经退行性疾病中昼夜节律紊乱与病理互作的机制及干预策略研究，重点探讨BMAL1、PER、CRY等核心时钟基因通过氧化应激、线粒体功能和神经炎症影响疾病进展的双向作用模型，提出光照疗法、褪黑素补充、限时进食和规律运动等非药物干预的潜在应用价值。

　　### 睡眠与生物钟紊乱在神经退行性疾病中的作用

随着全球医疗体系的发展，人类的平均寿命显著延长。然而，这也带来了越来越多的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）等。这些疾病主要影响老年人，其特点是神经元结构和功能的逐渐丧失，从而导致认知、行为和运动功能的损害。例如，AD是最常见的痴呆类型，其特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累和tau蛋白缠结，这些异常会破坏突触功能并导致神经元死亡。PD则由于黑质中多巴胺能神经元的退化，表现为运动症状如震颤、运动迟缓和肌肉僵硬，同时伴随非运动症状如睡眠障碍、情绪障碍和认知功能下降。HD则与HTT基因突变有关，这种突变导致DNA序列的异常重复（CAG重复），进而引发基底节的神经元退化，表现为不自主运动、认知功能减退、抑郁和焦虑等症状。

生物钟是人体内固有的24小时节律，调节着睡眠-觉醒周期、激素释放、体温变化和认知功能等生理过程。这些节律由大脑中的下丘脑视交叉上核（SCN）调控，SCN位于下丘脑前部，背侧于视神经交叉处。SCN通过神经和扩散信号同步全身的外围生物钟。光照信息通过视网膜-下丘脑束传递到SCN，从而同步内部生物钟与环境刺激。这种协调对于维持周围器官（如肺、肝和心脏）的局部生物钟至关重要。此外，生物钟在维持认知功能和整体大脑健康方面也发挥着关键作用。由不规律的睡眠模式或夜间暴露于人工光引起的生物钟紊乱，与神经退行性疾病、情绪障碍和认知能力下降的风险增加密切相关，尤其是在老年人群体中更为明显。

在分子层面，生物钟受到核心生物钟基因的调控，如BMAL1、CLOCK、PER和CRY。这些基因通过反馈回路调控关键的生理过程，包括氧化应激、线粒体功能和神经炎症。在神经退行性疾病中，这些生物钟基因和蛋白质的表达往往受到干扰，从而影响相关的生理过程。例如，一些研究显示在AD患者中，BMAL1的节律表达有所减弱，而另一些研究则发现其表达保持不变，但相位发生了变化。这表明不同研究中发现的差异可能源于方法学的不同，如样本来源、检测方法和疾病阶段等因素。

### 睡眠-觉醒周期紊乱与神经退行性疾病

睡眠-觉醒周期的紊乱是神经退行性疾病的常见症状之一。在人类中，睡眠占据了大约三分之一的生活时间，然而，睡眠对心理健康和身体健康的至关重要性近年来才被广泛认识。通过脑电图（EEG）可以区分睡眠与清醒状态，将睡眠分为快速眼动（REM）睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠两种类型。通常，睡眠周期每90至120分钟交替一次，其中NREM睡眠在夜间更为常见，而REM睡眠在清晨更为显著。然而，在神经退行性疾病中，睡眠-觉醒周期往往受到破坏，表现为夜间睡眠碎片化和白天嗜睡增加。随着疾病的发展，这种紊乱变得更加明显，不仅影响睡眠质量，还可能对认知功能和情绪稳定性产生深远影响。

在AD患者中，睡眠障碍常常在疾病早期就显现出来，并可能成为β-淀粉样蛋白斑块形成的早期预测指标。然而，大多数相关研究基于小样本或横断面研究，使得结论的普遍性受到限制。此外，不同患者群体和疾病阶段的矛盾发现也表明，生物钟紊乱可能在不同疾病中表现不一致。在PD患者中，REM睡眠行为障碍和不安腿综合征高度普遍，这些症状与α-突触核蛋白病理密切相关，但证据仍不足以证明生物钟紊乱是疾病发展的直接原因。许多研究缺乏对干扰因素的充分控制，如多巴胺能药物的使用、疾病阶段和伴随的精神疾病，这使得研究结果的解释变得复杂。此外，值得注意的是，并非所有REM睡眠行为障碍的患者都会发展为PD，这进一步强调了相关性并不等于因果关系。

### 激素分泌节律的紊乱与神经退行性疾病

生物钟不仅调控睡眠和觉醒，还影响多种激素的分泌节律，如褪黑素和皮质醇。褪黑素是一种与生物钟相关的激素，由松果体分泌，具有调节睡眠的作用。其分泌受到SCN和交感神经系统的影响，夜间释放增加，而在清晨减少。这种节律变化有助于维持正常的体温和睡眠模式。然而，随着年龄增长，褪黑素的分泌会减少，并且其分泌高峰会延迟，这可能导致睡眠-觉醒节律的改变。同时，皮质醇的分泌节律也发生变化，其水平在清晨达到高峰，随后逐渐下降。然而，老年人中皮质醇的基础水平增加，且分泌高峰提前，这可能与睡眠节律的提前有关。

在神经退行性疾病中，褪黑素和皮质醇的分泌节律常常受到干扰。例如，在AD患者中，夜间褪黑素水平显著降低，而白天嗜睡增加，这可能与褪黑素分泌紊乱有关。然而，一些小规模的临床研究显示，在AD的早期阶段，褪黑素分泌可能保持不变，这提示激素紊乱可能具有阶段依赖性。此外，研究方法的差异，如检测方法和样本量，也可能导致结果的不一致。同样，在PD和HD患者中，皮质醇分泌节律的变化也表现出多样性，有的患者表现出皮质醇水平升高，有的则表现为分泌节律的紊乱。这些变化可能加剧睡眠障碍，并反映出更广泛的生物钟紊乱。

### 核心体温节律的变化与神经退行性疾病

核心体温（CBT）是维持内部器官和其功能正常运作的重要生理指标，与自主神经系统（ANS）活动密切相关。CBT在一天中呈现周期性变化，通常在白天升高，傍晚达到峰值，随后在夜间逐渐下降，直至清晨最低。这种变化不仅影响身体的温度调节，还对细胞代谢和器官活动状态产生重要影响。在神经退行性疾病中，CBT的节律常常受到干扰，表现出明显的波动性。

在AD患者中，CBT的峰值延迟，且振幅减小，这与健康老年人形成鲜明对比。在PD患者中，CBT的峰值时间保持不变，但振幅减小，表明其影响可能不同。HD的小鼠模型也显示出CBT振幅的显著减少，这可能与疾病进程有关。然而，CBT的变化是否直接驱动神经退行性疾病，还是其作为疾病发展的间接结果，目前尚无定论。大多数研究基于相关性，缺乏直接的因果证据。因此，需要更多的纵向研究和机制研究来验证这些变化与疾病进展之间的关系。

### 情绪和行为节律的紊乱与神经退行性疾病

从心理学角度来看，情绪是一种具有正负价值的情感状态，情绪障碍则表现为个体情绪的显著波动，影响日常生活。这些障碍主要分为三类：重度抑郁症、躁狂症和双相障碍。在神经退行性疾病中，情绪和行为节律的紊乱常常伴随出现，如“日落综合征”（sundown syndrome），表现为白天情绪稳定，而傍晚或夜间情绪波动加剧，表现为易怒、攻击性和情绪不稳定。然而，这种现象尚未被正式归类为临床情绪障碍，因为其表现和发生时间尚不明确。

情绪和行为节律的紊乱可能与生物钟的破坏有关，也可能受到环境因素、照顾者疲劳或疾病严重程度的影响。因此，区分这些因素对于理解情绪障碍的机制至关重要。此外，一些研究指出，生物钟紊乱可能不仅影响睡眠，还与神经退行性疾病的其他病理过程相关，如突触功能障碍和神经炎症。这些发现提示，生物钟紊乱可能是神经退行性疾病发展的一个重要驱动因素，但其因果关系仍需进一步研究。

### 生物钟与神经退行性疾病之间的分子机制

生物钟紊乱与神经退行性疾病的关联在分子层面也得到了越来越多的研究支持。核心生物钟基因的异常表达可能通过多种机制加速神经退行性疾病的发展。例如，在果蝇模型中，Period（Per）基因的缺失会导致氧化应激的增加，进而加速神经退行性病变。同样，在小鼠模型中，Bmal1或Per的缺失会导致氧化损伤的增加和对ROS诱导应激的抵抗力下降。这些结果表明，生物钟基因在维持细胞抗氧化能力方面具有重要作用。

此外，生物钟基因的异常表达可能通过影响线粒体功能和自噬过程，加剧神经退行性病变。例如，某些研究发现，在AD和PD患者的脑区中，Per2的表达受到干扰，这与多巴胺的减少和α-突触核蛋白的积累有关。同时，神经炎症的加剧，如PARP1的高活性和小胶质细胞的激活，可能进一步促进细胞损伤。褪黑素的缺乏可能通过削弱抗氧化基因的调控，增加DNA的脆弱性，从而形成一个自我强化的反馈循环。然而，尽管动物和细胞研究提供了有力的证据，临床研究在这一领域仍较为有限，需要更多的数据支持。

### 生物钟导向的干预措施在神经退行性疾病中的应用

近年来，生物钟导向的干预措施被广泛应用于神经退行性疾病的治疗中。这些措施包括光照疗法、定时补充褪黑素、时间限制饮食和定时运动等，它们被证明可以改善生物钟节律，从而缓解神经退行性疾病的症状。光照疗法通过定时暴露于强光，有助于改善AD患者的日常活动节律和PD患者的睡眠-觉醒节律。然而，许多研究的样本量较小，随访时间较短，且光照强度、持续时间和时间安排存在差异，这限制了其效果的确定性。

定时补充褪黑素则被证明可以改善睡眠质量，减少入睡时间，并缓解日落综合征的症状。然而，临床试验的结果并不一致，有些研究显示显著的改善，而另一些则未发现明显效果。这可能与剂量、给药时间、患者年龄和疾病阶段等因素有关。因此，褪黑素虽然在某些情况下可能作为辅助治疗手段，但尚不能作为主要治疗方法。

时间限制饮食（TRF）在小鼠模型中显示出改善HD症状的潜力，如增强运动能力和改善生物钟基因表达。然而，目前尚无针对人类的大型临床试验验证其效果，因此在人类应用中仍需谨慎。定时运动作为一种非光性时间给予者（zeitgeber），被证明可以增强生物钟的振幅和稳定性，改善睡眠质量和情绪状态。在AD和PD的动物模型中，定时运动已被证实能够改善生物钟节律和运动功能，但具体的最佳运动时间和强度尚未明确。

### 生物钟与神经退行性疾病之间的双向模型

生物钟紊乱与神经退行性疾病之间存在一种相互强化的循环关系。生物钟的破坏可能导致SCN神经元的损失、生物钟基因表达的减弱和外围生物钟的脱节，这些变化可能加剧氧化应激、线粒体功能障碍、自噬受损和神经炎症，从而加速蛋白质聚集。反过来，早期的病理变化，如SCN退化和褪黑素信号的受损，可能进一步削弱生物钟的振幅和稳定性，导致睡眠碎片化、日落综合征、REM睡眠行为障碍和情绪障碍。这种双向模型虽然具有理论上的说服力，但需要更多的机制和临床研究来验证其预测和治疗价值。

### 临床应用与未来研究方向

从临床角度来看，生物钟导向的干预措施为改善神经退行性疾病患者的睡眠、情绪和行为症状提供了非侵入性的治疗途径。然而，这些干预措施的疾病修饰潜力仍需谨慎评估。目前的试验结果往往显示较小的效果，且存在不一致的结果，这提示需要更严谨的研究设计来确定最佳的干预时间和强度。此外，开发生物钟相关的生物标志物（如褪黑素、皮质醇和生物钟基因表达）可能有助于疾病的早期诊断和治疗反应的精准监测。

未来的研究方向包括进行大规模、严格设计的临床试验，以确定最佳的生物钟干预方案。同时，利用遗传学、分子生物学和代谢学的方法，进一步阐明生物钟紊乱与神经退行性疾病之间的因果关系。此外，个性化生物钟治疗应考虑基因变异、个人的生物钟类型（chronotype）和生活方式因素，以最大化治疗效果和疾病修饰潜力。这些研究将有助于推动生物钟导向治疗在神经退行性疾病中的应用，为患者提供更有效的干预策略。