在成年果蝇遭受创伤性脑损伤后，先天免疫途径会激活细胞增殖

《Fly》：Innate immunity pathways activate cell proliferation after penetrating traumatic brain injury in adult Drosophila

果蝇创伤性脑损伤（PTBI）模型显示，Toll和Imd先天免疫通路通过NF-κB转录因子Dif和Rel激活细胞增殖，促进神经再生。RNA测序和基因敲除实验表明，AMPs等传统下游靶点非必需，而免疫信号的时空调控对抑制神经退化和促进新生神经元形成至关重要。

　　### 损伤后脑再生的内在免疫机制研究

在人类中，中枢神经系统损伤后神经干细胞数量有限，这使得通过移植手段实现神经再生变得极具挑战性。传统治疗策略往往依赖于外部移植的干细胞，但这种方法不仅复杂且昂贵，还可能带来诸如肿瘤形成等不良副作用。因此，研究如何激活体内自身的再生机制成为一种更具前景的替代方案。本研究通过构建一种成年果蝇的穿透性脑损伤（PTBI）模型，探索脑损伤后的再生机制。果蝇的成年中枢脑与哺乳动物类似，具有较少的神经干细胞，但其遗传学工具和实验条件更适合研究此类问题。

在果蝇的中枢脑受到穿透性损伤后，我们观察到细胞开始增殖，这一现象表明果蝇具有一定的再生能力。同时，PTBI还会导致新的神经元和胶质细胞的形成，并最终整合到原有的脑回路中，实现功能性修复。然而，这种再生过程的具体机制尚不明确。此前的研究表明，免疫信号通路可能在脑损伤后起着重要作用，但具体是哪种通路以及其作用方式仍需进一步探讨。

在本研究中，我们使用了批量RNA测序（RNA-Seq）技术来分析PTBI后基因表达的变化。结果表明，Toll和Immune Deficiency（Imd）这两个固有免疫信号通路的关键组分在损伤后迅速且显著上调。为了验证这些通路是否参与了损伤后的细胞增殖过程，我们对Toll和Imd通路中两个主要的NF-κB转录因子——Dorsal-related immunity factor（Dif）和Relish（Rel）的突变体进行了研究。结果显示，无论是Dif还是Rel的缺失都会导致细胞增殖的显著减少，这表明Toll和Imd通路在PTBI后的再生过程中是必要的。

值得注意的是，虽然Toll和Imd通路的典型下游靶标——抗菌肽（AMPs）在PTBI后也表现出上调，但这些AMPs的表达水平在24小时内迅速回落至基线。这提示我们，尽管AMPs是固有免疫系统激活的标志，但它们可能并不是细胞增殖的必要条件。因此，我们推测，Toll和Imd通路可能通过其他非典型靶标来促进再生。

为了进一步探究Toll和Imd通路在不同组织中的作用，我们设计了组织特异性敲低实验。我们使用了GAL4-UAS二元系统，通过RNA干扰（RNAi）技术来减少Dif和Rel的表达。实验结果显示，当Dif或Rel在脂肪体或胶质细胞中被敲低时，细胞增殖显著减少，而当它们在神经元中被敲低时则没有明显影响。这表明，Toll和Imd通路在脂肪体和胶质细胞中发挥着关键作用，而在神经元中可能不是必需的。此外，Rel在血细胞中的敲低也导致了细胞增殖的减少，这进一步说明了Imd通路在血细胞中的重要性。

我们的研究还发现，免疫信号通路的激活是短暂的。在PTBI后，两种负调控因子——Pirk和PGRP-SC2，以及一种Toll通路的负调控因子Serpin88Ea迅速上调，这可能帮助免疫系统在短时间内自我调节，从而避免了慢性免疫激活导致的神经退行性病变。这一发现对理解免疫系统如何在损伤后迅速响应并恢复平衡具有重要意义。

从更广泛的视角来看，免疫激活和炎症反应在中枢神经系统（CNS）损伤或神经退行性疾病的发展过程中，其作用可能是双面的。一方面，免疫激活可能导致神经元的死亡和神经退行性变化；另一方面，适度的免疫激活可能促进组织修复和神经再生。在哺乳动物中，一些研究显示，缺乏某些免疫因子（如IL-6或TNF）的个体在脑损伤后死亡率更高，这提示免疫系统可能在某些情况下具有保护作用。此外，TNF-α及其下游效应子RelA在受损嗅觉神经元中被发现是触发邻近细胞增殖以修复损伤的关键因素。这表明，免疫信号通路在不同物种中可能都具有促进神经再生的能力，但其具体机制仍需深入研究。

本研究的发现为理解免疫系统在神经再生中的作用提供了新的视角。果蝇模型不仅有助于揭示免疫信号通路在脑损伤后的动态变化，还可能为开发针对人类的再生治疗策略提供理论依据。通过调控这些免疫通路，或许可以实现从有害的神经退行性变化向有益的神经再生转变。此外，我们的研究结果也支持了之前关于哺乳动物脑中免疫信号与再生之间联系的观察，表明这种现象在进化上可能是保守的。

总之，这项研究揭示了Toll和Imd通路在果蝇脑损伤后的细胞增殖中起着关键作用，而这些通路的激活可能是短暂且有调控的。通过调控这些通路，我们或许能够实现对神经再生的精确控制，从而在损伤后促进组织修复。未来的研究可以进一步探讨这些通路与其他信号通路（如JAK/STAT或JNK通路）之间的相互作用，以及如何通过调控这些通路来优化再生效果。这些发现不仅对果蝇研究具有重要意义，也为更高阶生物的神经再生研究提供了新的思路。