新型冠状病毒感染后综合征(PCS)中严重认知障碍亚组的神经心理学证据：一项基于聚类分析的分类研究

《Scientific Reports》：Evidence for a severe cognitive subgroup in a comprehensive neuropsychological Post-COVID-19 syndrome classification

本研究针对Post-COVID-19 syndrome (PCS)患者认知功能障碍异质性大的临床难题，通过综合神经心理学评估结合聚类分析，首次在54名PCS患者中识别出占7.5%的严重认知障碍亚组(PCSSCI)。该亚组在注意力、记忆和执行功能领域存在显著客观损伤，且其认知损伤与疲劳、抑郁等心理因素无关，但伴随更高的终生精神疾病患病率和认知疲劳。研究为PCS的精准分型及个体化干预提供了重要依据。

　　

当全球逐渐从COVID-19大流行的急性期走出时，一个隐蔽的健康挑战——新型冠状病毒感染后综合征（Post-COVID-19 Syndrome, PCS）逐渐浮出水面。约7%的成年感染者会在急性感染12周后仍受其困扰，表现为持续的身体和认知症状。其中，"脑雾"（brain fog）尤为常见，患者常主诉注意力不集中、记忆力下降、思维迟钝，严重影响生活质量。然而，PCS相关的认知障碍究竟有何特点？它是否只是疾病应激下的普通表现，还是具有独特的神经心理学特征？这些问题至今尚无定论。更复杂的是，临床实践中常观察到患者的主观抱怨与客观神经心理学测试结果之间存在明显"脱节"：有些人自觉认知下降明显，测试却显示正常；另一些人测试异常却未必自知。这种差异让临床医生难以判断哪些患者真正需要强化干预。此外，疲劳、抑郁、焦虑等心理因素与认知障碍的相互关系也扑朔迷离。解开这些谜团，对实现PCS的精准诊断和治疗至关重要。

在此背景下，德国乌尔姆大学医院神经科的Luisa T. Balz等研究人员在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究。他们设计了一项精心设计的横断面研究，招募了54名PCS患者、12名其他病因的病毒感染后综合征（Post-Viral, PV）患者、25名新冠肺炎康复者（Convalescents, CV）以及42名健康对照（Healthy Controls, HC），旨在通过全面的神经心理学测试结合心理量表评估，深入揭示PCS认知障碍的异质性，并探索其与疲劳、情绪及人格特质的关系。

为了精准刻画PCS的认知特征，研究者采用了多项关键技术。他们构建了覆盖多个认知领域的综合神经心理学评估方案，包括用于评估言语和非言语短时记忆与工作记忆的数字广度测试（Digit Span Test）和方块敲击测试（Block-Tapping Test）（均来自韦氏记忆量表修订版，WMS-R），评估言语情景记忆的言语学习记忆测试（VLMT），评估非言语情景记忆的Rey-Osterrieth复杂图形测试，以及通过德国注意力测试电池（TAP）评估警觉性、分配性注意和抑制控制等注意力功能。信息处理速度则通过符号数字模态测试（SDMT）评估，言语流畅性通过Regensburger词语流畅性测试（RWT）评估。在心理评估方面，采用了患者健康问卷-9（PHQ-9）评估抑郁症状，广泛性焦虑障碍2项量表（GAD-2）评估焦虑症状，疲劳量表（FSMC）评估运动和认知疲劳，NEO五因素调查表（NEO-FFI-30）评估人格特质。统计分析上，除了常规的组间比较，研究还采用了判别分析筛选最具区分力的认知测试，并运用Ward法的层次聚类分析进行数据驱动的亚组分类。

认知表现、疲劳和情绪状态的组间比较

研究发现，PCS患者组在多个认知领域的平均表现显著差于健康对照组。具体而言，在言语短时记忆（数字广度顺背：PCS组平均6.50 ± 1.94 vs. HC组7.93 ± 1.94, p=0.003）和非言语短时记忆（方块敲击测试顺背：PCS组中位数8 vs. HC组中位数9, p<0.001）上存在缺陷。工作记忆方面，PCS患者在数字广度倒背（5.54 ± 1.51 vs. HC组6.88 ± 2.05, p=0.006）和方块敲击测试倒背（中位数7 vs. HC组中位数9, p=0.005）上也表现更差。言语情景记忆（VLMT延迟回忆：PCS组中位数11.50 vs. HC组中位数14, p<0.001）和注意力功能受损尤为突出，表现为 tonic警觉性（PCS组中位数283 ms vs. HC组中位数231 ms, p<0.001）和 phasic警觉性（PCS组中位数281 ms vs. HC组中位数235.5 ms, p<0.001）反应时间延长，分配性注意（视觉任务：PCS组中位数834 ms vs. HC组中位数726.5 ms, p<0.001）和抑制控制（不相容性任务：PCS组中位数546.5 ms vs. HC组中位数444.5 ms, p<0.001）能力下降。执行功能方面，PCS患者的音位言语流畅性（RWT字母"S"：19.39 ± 5.75 vs. HC组25.29 ± 7.60, p<0.001）也显著降低。在心理症状方面，PCS患者报告的抑郁症状（PHQ-9: 12.70 ± 4.69 vs. HC组3.98 ± 3.63, p<0.001）、焦虑症状（GAD-2≥3分者占37% vs. HC组4.8%）以及认知疲劳（FSMC认知分量表：PCS组中位数43 vs. HC组中位数14, p<0.001；92.6%的PCS患者达重度认知疲劳）和运动疲劳（FSMC运动分量表：42.22 ± 5.06 vs. HC组15.62 ± 5.98, p<0.001；96.3%的PCS患者达重度运动疲劳）均远高于HC组。值得注意的是，PV患者也表现出类似的认知疲劳和运动疲劳升高趋势，但程度轻于PCS组。

最具区分力的认知领域

判别分析确定了最能区分各组别的认知测试，包括SDMT（判别系数r=0.61）、TAP警觉性（tonic: r=-0.60; phasic: r=-0.56）、TAP分配性注意（视觉: r=-0.60）、TAP不相容性（r=-0.58）、方块敲击测试顺背（r=0.52）、VLMT延迟回忆（r=0.51）、音位言语流畅性（RWT字母"S": r=0.52）和音位类别转换（RWT字母"G-R": r=0.51）。协方差分析（ANCOVA）显示，在控制了抑郁、焦虑症状以及疲劳程度后，上述认知测试的组间差异依然显著，表明PCS患者的认知损害不能完全由这些心理因素解释。

亚组的分类

基于上述关键认知判别指标进行的层次聚类分析，在所有参与者中识别出两个截然不同的集群：集群1（Mixed_(non-SCI)）为异质性集群，包含123名认知功能从未受损到中度受损的参与者（PCS、PV、HC、CV），其认知表现处于平均水平至轻度障碍范围；集群2（PCS_SCI）则是一个高度同质的集群，仅由10名（占PCS患者总数的7.5%）表现出严重客观认知障碍的PCS患者组成。

PCS_SCI与Mixed_(non-SCI)亚组的特征比较

严重认知障碍亚组（PCS_SCI）与混合亚组（Mixed_(non-SCI)）在年龄、教育年限、距感染时间等人口学指标上无显著差异。然而，在精神心理特征上差异显著：PCS_SCI亚组有60%的个体报告有终生精神疾病史，显著高于Mixed_(non-SCI)亚组的22%（p=0.005）；当前抑郁症状也更常见于PCS_SCI亚组（60% vs. 34.9%, p=0.002）。在疲劳方面，PCS_SCI亚组的所有成员（100%）均报告重度认知疲劳和重度运动疲劳，而Mixed_(non-SCI)亚组中分别仅有39%和41.5%报告重度疲劳（p<0.001）。有趣的是，两组在神经质、外向性、开放性、宜人性和尽责性等五大人格特质上均未发现显著差异。

研究结论与意义

本研究通过严谨的神经心理学评估和聚类分析，首次在主观报告认知障碍的PCS患者群体中明确界定出一个占7.5%的严重客观认知障碍亚组（PCS_SCI）。该亚组的认知损害模式突出表现在注意力、记忆和执行功能等核心领域，且这种损害独立于抑郁、焦虑和疲劳等心理状态，提示其可能存在独特的神经生物学基础。另一方面，占绝大多数的PCS患者（92.5%）其客观认知表现与病毒感染后状态（PV）、康复者（CV）及健康对照（HC）混杂在一起，构成一个"混合"亚组（Mixed_(non-SCI)）。这一发现具有多重重要意义：首先，它证实了PCS认知障碍的高度异质性，挑战了将PCS患者视为一个均质群体的传统观点。其次，研究结果表明，许多PCS患者的主观认知抱怨可能更多反映的是一种普遍的病毒感染后状态（包括疲劳、情绪困扰等），而非特异性的、严重的神经认知功能下降。这有助于临床医生更准确地解读患者的症状，避免过度医疗或诊断不足。第三，识别出的PCS_SCI亚组具有独特的临床特征——严重的客观认知缺陷、极高的认知疲劳负担以及显著增高的终生精神疾病易感性。这部分患者很可能需要不同于常规PCS管理的、更具针对性的强化干预策略，例如结合神经心理学康复和心理治疗的个体化综合方案。最后，研究结果支持采用生物-心理-社会模型来理解PCS，强调症状是生物、心理和社会因素复杂互动的结果，而非单纯的器质性损伤或心理问题。这为未来探索PCS_SCI亚组潜在的神经炎症、应激反应失调等生物学机制，以及开发针对性的精准治疗策略指明了方向。总之，这项研究为PCS的临床分型、预后判断和个体化治疗提供了宝贵的神经心理学证据，推动了对这一复杂综合征的科学认知和临床管理走向精准化。