功能PET揭示帕金森病代谢动态：个体化葡萄糖动态与网络连接的新视角

《Scientific Reports》：Functional PET for mapping metabolic dynamics in Parkinson’s disease

本研究针对静态[18F]-FDG PET仅能提供代谢快照的局限，开发了动态恒速输注fPET协议，首次在帕金森病（PD）个体层面实现葡萄糖代谢动态监测。研究发现PD患者黑质区双侧低代谢、运动皮层高代谢，并首次报道时间序列变异系数与认知症状显著相关（r=-0.48, p=0.011）。该技术为神经退行性疾病提供了全新的分子时间序列研究范式，为个体化网络生物标志物开发奠定基础。

　　

在神经退行性疾病研究领域，帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为全球患病率增长最快的神经系统疾病，其复杂的临床表现不仅限于运动症状，更包括认知障碍等非运动症状。传统观点认为PD主要源于基底节-皮层回路的多巴胺能耗竭，但越来越多的证据表明网络水平的功能障碍可能是更关键的因素。[¹⁸F]-氟代脱氧葡萄糖（[¹⁸F]-FDG）正电子发射断层扫描（PET）作为神经活动的直接相关指标，在脑网络可视化方面展现出巨大潜力，成为有前景的网络生物标志物候选。

然而，传统静态PET采集协议的方法学限制成为制约其发展的瓶颈。这些协议仅能提供葡萄糖消耗的静态快照，阻碍了其在个体水平作为区域间网络标志物的常规应用。静态特性使得研究人员难以获得代谢动态和个体水平区域间通信的深入见解，而这些信息对于揭示个体症状的网络水平代谢相关性至关重要。

正是在这样的背景下，德国马尔堡大学的研究团队开展了一项创新性研究，通过结合动态恒速输注fPET协议与磁共振成像（MRI），在PD背景下绘制代谢动态图谱。这项发表于《Scientific Reports》的研究突破了传统成像技术的局限，为神经退行性疾病的分子成像应用开辟了新途径。

研究团队采用的关键技术方法包括：动态恒速输注[¹⁸F]-FDG PET采集协议（90分钟列表模式采集，重建为1分钟时间帧）、静息态功能磁共振成像（fMRI）、基于种子点的代谢连接分析、时间序列变异系数计算以及严格的统计分析方法（包括基于体素的组间比较和家庭误差率校正）。研究纳入了14名PD患者和13名健康对照，所有PD患者均在停药状态下进行评估，并接受了全面的认知测试。

研究结果

研究参与者和临床特征

14名PD患者（63.4±8.9岁，3名女性）和13名健康对照（59.5±5.1岁，6名女性）完成了[¹⁸F]-FDG-fPET扫描。认知筛查测试显示两组间认知功能无显著差异（蒙特利尔认知评估：W=118.5，P=0.2）。PD患者的平均MDS-UPDRS-III评分为35.6±17.6分，Hoehn和Yahr分期中位数为2[2.00-2.5]，表明整体运动症状为轻度至中度。

黑质低代谢和运动皮层高代谢活动

基于体素的组比较显示，与对照组相比，PD患者在颞叶、顶叶、枕叶和额叶区域出现区域性低代谢。皮层下低代谢存在于基底节区：双侧黑质致密部和网状部、壳核和左侧尾状核。小脑、右侧杏仁核、左侧岛叶和丘脑背侧部分也显示相对低代谢。

PD患者中的显著高代谢区域出现在覆盖辅助运动区、中扣带回和楔前叶的大集群中。壳核、眶额皮质、内侧枕叶、梭状回和小脑在PD患者中表现出活动增加。从所有集群中提取的相对[¹⁸F]-FDG摄取值揭示了信号时间过程的对比特异性模式：低代谢集群中PD患者的代谢活动水平随时间降低，而高代谢集群则表现为随时间活动升高。

对比黑质低代谢集群和运动皮层高代谢集群的个体[¹⁸F]-FDG活性表明，PD患者中皮层下活动减少伴随相应的皮层活动增加，而健康对照的区域间关联则表现为较高的皮层下活动和较低的皮层活动。将提取的值纳入组分类分析，包含所有组间差异集群的模型曲线下面积（AUC）为0.995。

黑质代谢和血流动力学网络

基于种子点的代谢连接分析显示，所有受试者中双侧黑质集群与中脑附近区域具有最高连接性。在更宽松的阈值下，健康对照中左侧黑质种子点还与左右壳核、右侧尾状核、右侧苍白球以及左侧腹外侧丘脑、双侧腹后丘脑等区域连接。PD患者中，中脑集群扩展到丘脑区域，包括背内侧丘脑、左侧内侧丘脑等区域。

个体水平代谢连接图一致描述了所有受试者与附近中脑区域的最高连接性。所有受试者中，左侧黑质与左侧丘脑、左侧壳核连接，部分受试者还与对侧壳核或尾状核连接。fMRI数据的相同分析在组水平也揭示了局限于最近周围区域的网络。

PD患者区域葡萄糖动态改变与认知表现相关

组比较显示，PD患者覆盖辅助运动区、楔前叶和双侧中央前后回的皮层集群内个体内变异系数显著高于健康对照（P=0.02）。该区域的变异系数与通过筛查工具MoCA评估的认知表现显著相关（r=-0.44，P=0.022），与包括所有认知领域标准化表现评分的认知z分数也显著相关（r=-0.48，P=0.011）。

基于图谱的独立分析显示，PD患者在高级感觉运动皮层出现动态信号变化（P=0.036）。高级感觉运动皮层的较高变异系数再次与较差的认知表现相关。根据常见标准按认知表现分类后，5名患者和2名对照患有轻度认知障碍（MCI），其中两名表现出最低的认知z分数和最高的变异系数。

认知衰退伴随的代谢水平和种子点网络改变

基于四种典型静息态网络节点的种子点代谢和血流动力学网络评估显示，两种独立成像模态在对照受试者中都揭示了典型的默认模式网络结构。在fPET模态中，PD伴正常认知（NC）患者观察到较少集群，PD伴轻度认知障碍（MCI）患者集群最少。

使用高级感觉运动皮层种子点时，fMRI模态中所有组都观察到典型的皮层运动网络。虽然PD伴MCI患者表现出更向后分布的网络和侧向集群丢失，但正常认知患者仅在与对照相比的前中央回表现出小缺陷。相反，fPET运动网络包含更多额叶集群和皮层下集群，这些在fMRI模态中所有组都缺失。提取的时间序列揭示了显著的组间差异，对照中高级感觉运动皮层的[¹⁸F]-FDG摄取最低，PD伴NC患者显著高于对照，PD伴MCI患者摄取最高。

使用前扣带皮层时，fMRI模态中所有组都观察到显著性网络的常见结构。相比之下，fPET网络更局限于种子点区域。提取的时间过程显示，认知障碍PD组随时间活动最低，正常认知PD组活动最高。右侧背外侧前额叶皮层与下顶叶皮层连接，两种模态中集群位置相似，fPET中集群较小，PD伴MCI组顶叶集群较少。

研究结论与意义

本研究通过恒速输注fPET协议在神经退行性疾病背景下应用分子成像协议奠定了基础。该协议的关键创新在于能够推导反映个体受试者葡萄糖动态的代谢时间序列。基于这种新颖数据结构，研究识别了三种PD相关代谢变化：首先是在小样本PD队列中检测到典型模式，包括双侧黑质低代谢集群和运动皮层高代谢活动，这是静态平均扫描无法捕获的；其次是识别了个体水平葡萄糖动态的症状相关改变，并与特定PD症状相关联；最后，数据结构使得能够在个体水平描绘代谢连接图，基于代谢时间序列信息揭示每个受试者的皮层下基底节网络和典型皮层静息态网络。

观察到的PD患者低代谢集群与先前报道的模式一致，表明基于静态PET的PD患者枕顶叶低代谢。与先前研究相比，本研究报告的皮层下集群甚至更局限于双侧黑质致密部和网状部。考虑到小样本量和我们的试点研究中平均扫描缺乏类似模式，数据的时间分辨率很可能允许识别更多与疾病相关的变化，这些变化在空间上与已知的黑质细胞损失空间分布相对应。

由于常用PET协议的静态特性，葡萄糖动态的变异仅在预印本中的一个汇总数据集中得到解决。我们报告了数据驱动的运动皮层集群和基于图谱的高级感觉运动区域中个体水平变异系数的变化，具有中等效应大小。时间序列中的变异水平与我们队列中的认知相关，表现为MCI患者在高级感觉运动皮层具有最高变异系数，同时代谢活动水平较低。

时间分辨率还使我们首次能够在神经退行性疾病中研究两个区域代谢时间序列在个体水平的关系。这产生了基于代谢时间序列的第一个连接度量，在此疾病的背景下进行了检查。动态fPET数据基于种子点分析的实施使得能够在个体水平描述皮层下代谢网络。黑质种子点的时间过程与所有受试者的纹状体和丘脑区域表现出合理的相关性，通常具有延伸到丘脑区域的连续集群，看起来像是中脑和丘脑之间的连续集群。

动态fPET数据基于种子点分析的实施使得能够基于代谢时间序列识别典型静息态网络。在应用的阈值下，在HC和PD-NC组中观察到fPET和fMRI在DMN中具有最高的空间相似性，而在PD-MCI中观察到低对应性。此处呈现的基于种子点的分析只能与先前应用静态PET到PD队列的研究进行比较。与Sala等人一致，在PD中前额叶皮层观察到较少集群，在PD伴MCI患者中没有发现集群。

虽然我们的研究为神经退行性代谢时间序列提供了重要的初步见解，但它存在一些局限性。首先，研究样本量相对较小，受联邦辐射防护局和伦理委员会限制，以最小可能风险回答问题。其次，我们应用严格的纳入标准确保患者耐受超过12小时的停药期，这限制了研究结果对其他疾病阶段的普适性。此外，我们的多模态采集协议受到一些限制。由于两种成像程序在不同扫描仪中不同日间时间连续进行，可能会质疑两者是否代表相同的脑功能静息状态。

尽管存在这些限制，应用协议仍处于优化阶段，但在神经退行性疾病生物标志物领域具有巨大潜力，特别是对于混合成像技术。研究结果支持在神经退行性疾病背景下使用恒速输注fPET协议，并证明其检测PD中皮层下代谢改变的能力，这些改变未被相应的平均平均扫描识别。研究发现与使用静态协议获得的模式一致，并在独立的非高分辨率小数据集中验证了我们先前关于中脑低代谢的发现。我们的研究首次提供了神经退行性疾病中基于代谢时间序列信息的个体水平葡萄糖动态和网络连接的见解。