PTPRK通过激活DUSP1/p38 MAPK信号通路促进树脂毒素诱导的带状疱疹后神经痛机制研究

《Scientific Reports》：PTPRK promotes resiniferatoxin-induced postherpetic neuralgia via activating DUSP1/p38 MAPK signaling pathway in dorsal root ganglia

本研究针对带状疱疹后神经痛(PHN)治疗机制不明的临床难题，聚焦蛋白酪氨酸磷酸酶受体K型(PTPRK)在神经病理性疼痛中的作用。研究人员通过生物信息学筛选发现PTPRK在PHN中显著高表达，进而利用树脂毒素(RTX)诱导的大鼠PHN模型，结合慢病毒介导的基因操控技术，首次揭示PTPRK通过调控DUSP1/p38 MAPK信号通路轴，促进DRG组织中炎症因子释放和痛觉超敏的关键机制。该研究为PHN的靶向治疗提供了新的理论依据。

　　

在神经病理性疼痛领域，带状疱疹后神经痛(PHN)始终是困扰临床医生的顽固性难题。当水痘-带状疱疹病毒再次激活引发带状疱疹后，约10-20%的患者会遭受这种慢性疼痛的折磨，其发病率随年龄增长而显著升高，特别是60岁以上人群。尽管现有治疗方案包括抗惊厥药、抗抑郁药和局部麻醉剂等多种手段，但多数患者仍无法获得持久缓解，生活质量受到严重影响。这种困境背后，是PHN复杂病理机制尚未完全阐明——外周与中枢神经系统变化的复杂交互作用导致疼痛信号处理异常，其中炎症反应激活引发的神经系统异常兴奋被认为是关键环节。

为探索PHN的新型治疗靶点，南昌大学第一附属医院疼痛科团队在《Scientific Reports》发表了创新性研究。他们通过生物信息学分析GSE64345数据集，发现蛋白酪氨酸磷酸酶受体K型(PTPRK)在PHN中显著差异表达，且与p38 MAPK信号通路密切相关。PTPRK作为受体型蛋白酪氨酸磷酸酶家族成员，以往研究多聚焦于肿瘤领域，其在疼痛调控中的作用尚属空白。

研究人员建立树脂毒素(RTX)诱导的大鼠PHN模型，通过von Frey纤维丝和Hargreaves仪分别检测机械性痛觉阈值(PWT)和热痛觉潜伏期(PWL)，证实模型成功模拟了PHN的痛觉超敏特征。值得注意的是，RT-qPCR和Western blot结果显示，PHN大鼠背根神经节(DRG)组织中PTPRK的mRNA和蛋白表达水平均显著升高，提示其可能参与PHN发病过程。

通过慢病毒介导的基因操控技术，研究团队进一步探讨PTPRK的功能机制。shRNA敲低PTPRK表达后，大鼠的机械性痛觉超敏和热痛觉迟钝明显改善，同时炎症因子水平发生显著变化：促炎因子TNF-α和IL-1β浓度降低，而抗炎因子IL-4水平回升。此外，与神经兴奋性相关的BDNF、Nav1.3、Nav1.7和TRPV1基因表达也同步下调，表明PTPRK可能通过多重途径参与疼痛调控。

机制探索方面，研究聚焦于DUSP1/p38 MAPK信号通路。双特异性磷酸酶1(DUSP1)是MAPK信号通路的负调控因子，可特异性去磷酸化p38 MAPK的酪氨酸和苏氨酸残基。Western blot分析显示，PTPRK过表达显著抑制DUSP1蛋白水平，同时增强p38磷酸化(p-p38)水平；相反，PTPRK敲低则产生相反效应。这一发现提示PTPRK通过调控DUSP1/p38 MAPK信号轴参与PHN病理过程。

为验证通路特异性，研究使用p38 MAPK抑制剂SB239063进行干预。结果显示，SB239063处理可逆转PTPRK过表达诱导的痛觉超敏和炎症反应，证实p38 MAPK信号通路在PTPRK介导的PHN中的核心地位。相反，使用p38激活剂anisomycin则能部分恢复PTPRK敲低带来的保护效应。

细胞实验进一步佐证了体内研究结果。在大鼠DRG细胞中，PTPRK过表达同样激活p38 MAPK信号通路，促进炎症因子释放，而SB239063处理可有效阻断这一效应。

关键实验技术方面，研究主要运用生物信息学分析筛选差异表达基因，建立RTX诱导的大鼠PHN模型，通过慢病毒转染技术实现基因操控，采用行为学测试评估痛觉变化，结合ELISA、RT-qPCR和Western blot等分子生物学方法检测炎症因子和信号通路变化。

研究结论明确显示，PTPRK通过负调控DUSP1表达，解除对p38 MAPK信号通路的抑制，进而促进DRG组织炎症反应和痛觉超敏，最终加剧PHN进展。这一新机制的发现不仅拓展了对PHN病理生理过程的理解，更重要的是为开发针对PTPRK/DUSP1/p38 MAPK信号轴的新型镇痛策略提供了理论依据。尽管研究存在RTX模型无法完全模拟病毒性PHN、缺乏临床数据验证等局限性，但其开创性地揭示了PTPRK在神经病理性疼痛中的重要作用，为后续转化研究奠定了坚实基础。