通过SIRT1激活途径探究小球藻负载诺索体在氯化铝诱导阿尔茨海默病模型中的神经保护作用

《Scientific Reports》：Neuroprotective effects of Chlorella vulgaris loaded niosomes via SIRT1 activation in aluminum chloride-induced Alzheimer’s model

本研究针对铝暴露引发的阿尔茨海默病（AD）样神经退行性病变，开发了小球藻（Chlorella vulgaris, CV）负载的诺索体（CV-LN）递送系统，系统评估了其通过调控SIRT1/miRNA-134/GSK3β轴改善认知障碍、氧化应激、神经炎症及细胞凋亡的协同机制。结果表明，CV-LN可显著增强生物利用度，通过激活SIRT1促进Aβ清除、抑制Tau蛋白过度磷酸化，并恢复突触可塑性，为天然产物纳米化治疗神经退行性疾病提供了新策略。

　　

随着工业化进程加速，铝（Al）通过饮用水、食品及日用品等途径在人体内累积，其神经毒性已成为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的重要环境风险因素。铝离子可穿透血脑屏障，引发氧化应激、淀粉样蛋白β（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化等病理变化，最终导致认知功能衰退。然而，目前针对铝诱导神经毒性的有效干预手段仍有限。小球藻（Chlorella vulgaris, CV）作为一种富含多酚、类胡萝卜素和维生素的绿色微藻，虽具有抗氧化与抗炎潜力，但其刚性细胞壁限制了生物活性成分的释放。为此，埃及Beni-Suef大学的研究团队在《Scientific Reports》发表最新研究，首次将CV封装于诺索体（niosomes）中，构建CV负载诺索体（CV-LN）递送系统，系统探究其对氯化铝（AlCl₃）诱导AD模型的神经保护机制。

本研究采用薄膜水化法制备CV-LN，通过透射电镜（TEM）、动态光散射（DLS）和差示扫描量热法（DSC）表征其粒径、稳定性及热力学性质；建立AlCl₃（100 mg/kg/天，连续60天）诱导的AD大鼠模型，设置正常对照组、AlCl₃模型组、CV干预组（100 mg/kg）和CV-LN干预组（100 mg/kg）；通过Y迷宫和新物体识别测试评估认知功能；采用ELISA、Western blot及qRT-PCR技术检测氧化应激指标（GSH、MDA）、神经炎症标志物（GFAP）、凋亡相关基因（BAX、BCL2、Caspase-3）及SIRT1/miRNA-134/GSK3β通路关键分子表达；结合组织病理学染色（H&E、Congo red、Luxol Fast Blue）验证脑组织形态学变化。

CV-LN的理化特性

CV-LN呈球形纳米颗粒（粒径367.3 nm，PDI=0.262），表面电位-26.7 mV，稳定性良好。DSC与FTIR分析证实CV成功包封于诺索体双层结构中，且各组分相容性良好。

行为学改善作用

AlCl₃暴露显著降低大鼠自发交替行为（SAP%）、辨别指数（DI）和辨别率（DR），而CV与CV-LN干预后上述指标均显著恢复，且CV-LN组效果优于游离CV（p<0.01），提示纳米化制剂更有效改善空间与非空间短期记忆。

神经递质调控

AlCl₃模型组乙酰胆碱酯酶（AChE）和单胺氧化酶（MAO）基因表达显著上调，血清素水平下降。CV与CV-LN治疗后，AChE与MAO活性受抑，血清素水平回升，其中CV-LN对血清素的提升作用更显著（p<0.05），表明其通过调节胆碱能及单胺能系统缓解神经传递障碍。

氧化应激与神经炎症缓解

模型组大脑组织中丙二醛（MDA）水平升高，谷胱甘肽（GSH）含量下降，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达增加。CV与CV-LN干预后MDA与GFAP水平显著降低，GSH恢复至近正常水平，且两组间无显著差异，说明CV的抗氧化成分（如类胡萝卜素、多酚）有效减轻铝诱导的氧化损伤与星形胶质细胞活化。

Aβ沉积与Tau病理调控

AlCl₃模型组Aβ_1-42、磷酸化Tau（p-Tau）及糖原合成酶激酶3β（GSK3β）水平显著升高，而CV与CV-LN治疗后上述指标均下降，且CV-LN对GSK3β的抑制作用更强（p<0.01）。进一步机制研究表明，CV-LN通过激活SIRT1，下调miRNA-134表达，进而促进脑源性神经营养因子（BDNF）生成，抑制GSK3β介导的Tau过度磷酸化，并增强Aβ清除。

抗凋亡与组织修复

模型组促凋亡基因BAX、Caspase-3表达及BAX/BCL2比值升高，抗凋亡蛋白BCL2下降。CV与CV-LN干预后上述指标逆转，且CV-LN对BAX/BCL2的调节作用更优（p<0.01）。组织病理学显示，CV-LN组海马神经元排列整齐，淀粉样沉积减少，髓鞘结构完整性恢复，进一步证实其神经保护效果。

本研究首次证实CV-LN可通过SIRT1/miRNA-134/GSK3β轴多靶点缓解铝诱导的AD样病理改变：一方面通过激活SIRT1增强BDNF表达，改善突触可塑性；另一方面抑制GSK3β活性，减少Aβ生成与Tau过度磷酸化，同时调节氧化应激、神经炎症及细胞凋亡。CV-LN的纳米载体特性显著提升了CV的生物利用度与脑靶向性，其效果优于游离CV。该研究为天然产物纳米化治疗神经退行性疾病提供了新思路，尤其为环境毒素相关AD的防治策略开发奠定了实验基础。未来需进一步开展长期安全性评价、剂量优化及临床前转化研究。