右美托咪定通过抑制蓝斑去甲肾上腺素能神经元产生持久抗焦虑作用

《Translational Psychiatry》：Dexmedetomidine elicits a prolonged anxiolytic effect by inhibiting adrenergic neurons in the locus coeruleus in mice

本研究针对焦虑障碍现有疗法缺乏持续疗效且存在依赖风险的问题，探索了右美托咪定(Dex)在慢性束缚应激(CRS)小鼠模型中的长效抗焦虑机制。研究发现，单次低剂量Dex(50μg/kg)可通过激活蓝斑(LC)区α2肾上腺素能受体，持续抑制LC-NE神经元过度兴奋，进而降低内侧前额叶皮层(mPFC)NE水平，产生持续≥3天的抗焦虑效果。该研究为焦虑障碍提供了新型长效治疗策略的理论依据。

　　

焦虑障碍是全球最常见的精神健康问题之一，约15%的人口受其影响。现有主流药物如苯二氮?类和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)虽能短期缓解症状，但长期使用易产生耐受性和依赖性，且缺乏持续疗效。这促使科学家寻找作用机制新颖、安全性更高的替代疗法。

右美托咪定(Dexmedetomidine, Dex)作为一种高选择性α₂肾上腺素能受体(α₂ adrenergic receptor)激动剂，临床上广泛用于镇静镇痛。近年临床观察发现，Dex在围手术期能有效缓解患者焦虑症状，但其对慢性焦虑是否具有长效作用及背后的神经机制尚不明确。蓝斑(Locus Coeruleus, LC)作为脑内主要去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)来源，在应激和焦虑反应中扮演核心角色。急性应激可激活LC-NE神经元，而慢性应激如何影响该环路，以及Dex能否通过调控此环路产生持久抗焦虑效应，成为本研究探索的焦点。

发表于《Translational Psychiatry》的这项研究，利用慢性束缚应激(Chronic Restraint Stress, CRS)小鼠模型，综合运用行为学测试、在体光纤光度记录、化学遗传学、免疫荧光及病毒介导的基因敲降等技术，系统阐述了Dex通过LC-NE-mPFC环路产生持久抗焦虑作用的神经机制。

研究主要关键技术方法包括：通过慢性束缚应激构建小鼠焦虑模型；利用开放旷场、高架十字迷宫和明暗箱实验评估焦虑样行为；采用在体光纤光度记录技术实时监测LC神经元钙活动与mPFC区NE动态变化；通过化学遗传学方法特异性抑制LC-NE神经元活动；利用神经元特异性干扰病毒敲降LC区α₂肾上腺素能受体表达；结合免疫组织化学和荧光原位杂交进行细胞定位分析。

Dex缓解慢性束缚应激诱导的焦虑样行为

研究人员首先建立CRS模型，小鼠经历14天束缚应激后，单次注射低剂量Dex(50μg/kg)。行为测试显示，与应激盐水组相比，Dex处理组小鼠在开放旷场中央区停留时间、高架十字迷宫开放臂停留时间及明暗箱明区停留时间均显著延长，血清皮质醇水平明显降低，表明Dex能有效缓解CRS诱导的焦虑样行为，且效果持续至少3天。

Dex抑制慢性束缚应激诱导的LC-NE神经元过度兴奋

通过c-Fos免疫荧光染色发现，CRS小鼠LC区酪氨酸羟化酶(Tyrosine Hydroxylase, TH)阳性神经元活性显著升高，而Dex处理可逆转这种过度激活。纵向光纤记录显示，随着束缚天数增加，LC-NE神经元在挣扎行为中的钙信号峰值和曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)均显著增大，表明慢性应激导致LC-NE神经元持续超兴奋。Dex给药后，小鼠在短暂束缚期间LC-NE神经元钙信号峰值和AUC均降低，高架十字迷宫测试中进入开放臂时的神经元活动也减弱。

慢性束缚应激后LC NE神经元持续兴奋升高mPFC NE水平

同步记录LC钙信号和mPFC NE信号发现，挣扎行为后mPFC区NE水平逐渐升高。建模第14天，虽然单次挣扎相关的NE增幅与第1天无差异，但挣扎频率显著增加，导致总体NE释放增多。Dex处理可降低挣扎相关的mPFC NE升高幅度，同时减少挣扎次数。

LC-NE神经元化学遗传学抑制改善焦虑样行为

在LC区双侧注射AAV2/8-hSyn-DIO-hM4D(Gi)-mCherry病毒，通过腹腔注射氯氮平N-氧化物(Clozapine-N-oxide, CNO)特异性抑制LC-NE神经元活性。结果显示，CNO组小鼠在开放旷场、明暗箱和高架十字迷宫测试中均表现出焦虑样行为减轻，同时短暂束缚期间mPFC NE升高幅度和挣扎次数均减少。

Dex通过激活LC区α2肾上腺素能受体抑制NE神经元

荧光原位杂交证实α₂受体主要分布于LC区TH阳性神经元。通过病毒介导的神经元特异性α₂受体干扰实验发现，敲降LC区α₂受体表达后，Dex的抗焦虑作用被完全取消，表明α₂受体是Dex发挥长效抗焦虑效应的关键靶点。

本研究首次系统阐明了Dex产生持久抗焦虑作用的神经环路机制。慢性焦虑状态下LC-NE神经元持续超兴奋，驱动mPFC区NE水平异常升高；单次低剂量Dex通过激活LC区α₂肾上腺素能受体，持久抑制LC-NE神经元活性，正常化mPFC NE水平，从而缓解焦虑症状。该发现不仅深化了对焦虑障碍神经机制的理解，更重要的是揭示了Dex作为潜在长效抗焦虑疗法的应用前景。与传统药物相比，Dex单次给药即可产生持续数天的疗效，且作用机制明确，依赖风险较低，为焦虑障碍的治疗提供了新思路。未来研究可进一步探索Dex对NE神经元放电模式（强直性 vs 位相性）的重编程作用及其分子机制，为开发更精准的焦虑干预策略奠定基础。