下丘脑功能连接介导抑郁症状与1型发作性睡病治疗后SOREMPs关联的神经机制

《Translational Psychiatry》：Hypothalamic functional connectivity, depressive symptoms, and post-treatment SOREMPs in narcolepsy type 1: links to sleep latency and mediation mechanisms

本研究针对1型发作性睡病(NT1)患者治疗后睡眠起始快速眼动期(SOREMPs)存在个体差异的临床难题，通过整合多导睡眠监测(PSG)、多重睡眠潜伏期试验(MSLT)和静息态功能磁共振成像(fMRI)技术，发现下丘脑-顶叶/脑岛功能连接(FC)异常是抑郁症状影响SOREMPs治疗结局的关键神经介质。该研究为NT1个体化治疗提供了新的神经影像学生物标志物。

　　

在睡眠医学领域，1型发作性睡病(Narcolepsy Type 1, NT1)作为一种罕见的慢性神经系统疾病，始终困扰着临床医生和研究者。这类患者不仅遭受着日间过度嗜睡的折磨，还常常伴随着猝倒、睡眠瘫痪等特征性症状。更令人关注的是，高达50%的NT1患者合并有抑郁症状，这为疾病管理带来了额外挑战。

NT1的病理核心在于下丘脑分泌食欲素(hypocretin)的神经元大量丢失，导致睡眠-觉醒调节系统失衡。其中，睡眠起始快速眼动期(Sleep-Onset Rapid Eye Movement Periods, SOREMPs)作为NT1的特征性生物标志物，反映了快速眼动(REM)睡眠调控机制的紊乱。尽管现有药物治疗能够改善部分症状，但患者对SOREMPs的治疗反应存在显著个体差异，这种差异背后的神经机制至今未明。

针对这一科学难题，北京大学人民医院睡眠医学科的王蒙蒙研究团队在《Translational Psychiatry》上发表了创新性研究。该研究首次从神经环路层面揭示了下丘脑功能连接(Functional Connectivity, FC)在抑郁症状与NT1治疗反应间的中介作用，为理解疾病异质性提供了新的视角。

研究团队采用了多模态研究方法，重点运用了以下关键技术：首先，通过多导睡眠监测(PSG)和多重睡眠潜伏期试验(MSLT)对110例初治NT1患者进行系统评估；其次，利用静息态功能磁共振成像(resting-state fMRI)技术量化下丘脑与全脑的功能连接；最后，结合LASSO回归模型和中介分析方法，建立了临床表型、神经影像特征与治疗结局的关联模型。

研究结果

患者分组与临床特征差异

根据治疗后SOREMPs数量，患者被分为低SOREMPs组(0-1次，n=62)和高SOREMPs组(≥2次，n=48)。两组在人口学特征和主观嗜睡程度方面无显著差异，但高SOREMPs组患者表现出更短的治疗前后REM睡眠潜伏期、更低的治疗后觉醒指数，以及更高的抑郁症状比例(56.3% vs 34.4%)。

下丘脑功能连接组间差异

低SOREMPs组患者显示出增强的右侧内侧下丘脑-右侧丘脑/左侧楔前叶、左侧内侧下丘脑-左侧顶下小叶(Inferior Parietal Lobule, IPL)以及右侧外侧下丘脑-左侧IPL功能连接。相反，左侧外侧下丘脑-右侧脑岛/左侧前扣带皮层功能连接则显著降低。

睡眠潜伏期预测因素

LASSO回归分析识别出三个独立预测治疗后平均睡眠潜伏期的因素：年龄(β=-0.256)、治疗前MSLT平均睡眠潜伏期(β=0.392)和左侧内侧下丘脑-左侧IPL功能连接(β=0.272)。这一模型解释了29.5%的治疗反应变异。

抑郁症状的中介效应

中介分析揭示了两个下丘脑通路的完全中介作用：抑郁症状通过降低右侧外侧下丘脑-左侧IPL连接(间接效应:0.15-1.05)减少SOREMPs，同时通过增强左侧外侧下丘脑-右侧脑岛连接(间接效应:0.08-1.14)增加SOREMPs。当纳入这些介质后，抑郁症状对SOREMPs的直接效应不再显著。

研究结论与意义

本研究首次系统阐明了抑郁症状通过调节特定下丘脑网络影响NT1治疗反应的神经机制。研究发现不仅证实了下丘脑-顶叶/脑岛环路在REM睡眠调控中的关键作用，还揭示了抑郁症状对治疗结局的双向调节路径。

从临床转化角度看，这些功能连接特征可作为预测治疗反应的生物标志物，为NT1的精准分型提供了客观依据。对于高SOREMPs风险患者，针对性地调节下丘脑-顶叶连接可能成为新的治疗策略。同时，研究结果强调了在NT1管理中综合评估和处理抑郁症状的重要性。

该研究的创新性在于将临床表型、神经影像和睡眠生理指标有机结合，构建了多层次的作用模型。未来研究可进一步探索非侵入性脑刺激技术对特定环路的调控效果，以及不同药物类别对功能连接的影响差异，从而为NT1患者提供更加个体化的治疗方案。