新型纯合DST变异导致巴基斯坦家族遗传性感觉自主神经病变的发现与机制研究

《Human Genome Variation》：A novel homozygous DST variant causes hereditary sensory and autonomic neuropathy in a Pakistani family

本研究针对罕见遗传性感觉自主神经病变VI型(HSAN-VI)的致病机制，通过全外显子测序技术在巴基斯坦近亲婚配家系中发现新型DST基因纯合错义变异(p.Thr963Ala)，首次报道该变异与HSAN-VI的关联性，拓展了DST相关疾病的临床表型谱，为神经发育障碍的精准诊断提供新依据。

　　

在神经遗传学领域，遗传性感觉自主神经病变(HSAN)是一组罕见的神经系统疾病，其特征为进行性感觉神经病变伴不同程度的自主神经和运动功能受累。其中VI型HSAN(HSAN-VI)尤为罕见，全球发病率低于百万分之一，临床表现为新生儿肌张力低下、呼吸喂养困难、运动发育障碍等异质性症状。尽管已有研究表明DST基因突变与该病相关，但全球仅报道7个家系，且不同人群的基因型-表型关联存在显著差异。

来自巴基斯坦的研究团队在《Human Genome Variation》发表的最新研究中，报道了一个近亲婚配的巴基斯坦家系，该家系中两名同胞罹患HSAN-VI。研究人员采用全外显子测序(WES)技术对先证者进行基因检测，发现位于染色体6q上的DST基因存在新型纯合错义变异c.2887A>G(p.Thr963Ala)。该变异在人群数据库中极为罕见，生物信息学预测显示其具有致病性(CADD-PHRED评分27.1)。通过同源性映射(ROH)分析发现先证者基因组中存在325.69Mb纯合区域，其中DST基因位于约75Mb的纯合区间内，为变异致病性提供支持证据。

主要技术方法

本研究采用唾液样本提取DNA，对先证者进行全外显子测序，使用GRCh38人类基因组参考序列进行数据注释。通过AutoMap软件进行纯合区域分析，利用Sanger测序进行变异验证和共分离分析。生物信息学工具包括VariantValidator命名规范、gnomAD等数据库频率查询、CADD等预测软件，以及COBALT-NCBI进行物种保守性分析。

临床特征分析

两名患者（12岁男性和10岁女性）均表现为进行性肢体无力、认知功能下降和行走困难。临床检查发现特殊面容、小下颌、低耳位、角膜反射减弱、瞳孔反射消失、高拱腭、关节挛缩等特征。脑MRI显示后皮质萎缩、小脑蚓部轻度萎缩和左上颌窦炎，这些表现拓展了HSAN-VI的已知临床谱系。

遗传学发现

基因分析显示患者为p.Thr963Ala纯合突变，健康兄弟为野生型纯合，母亲为杂合携带者。该变异位于DST蛋白第二个spectrin重复结构域，多序列比对证实Thr963在脊椎动物中高度保守。根据ACMG指南，该变异被归类为可能致病(PM2_moderate、PM3_supporting等证据)。

变异谱系分析

与既往报道的11个DST变异比较发现，大多数变异聚集在蛋白近端区域。本研究发现的p.Thr963Ala是第12个HSAN-VI相关DST等位基因，也是巴基斯坦报道的第二个家系。与既往病例相比，本家系患者缺乏呼吸喂养困难等典型症状，但出现学习障碍等新特征，提示表型异质性。

讨论与意义

研究证实DST相关HSAN-VI存在显著临床异质性，可能与变异类型相关：错义变异可能保留部分功能导致较轻表型，而截断变异可能导致严重表型。动物研究表明恢复神经元dystonin-α2表达可减轻感觉神经元变性，提示潜在治疗方向。该研究不仅拓展了HSAN-VI的基因型和表型谱，还为理解DST蛋白功能提供新视角，对罕见病精准诊疗具有重要意义。