MIF通过TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB通路调控神经炎症在帕金森病模型中的神经保护作用研究

《Communications Biology》：MIF downregulation attenuates neuroinflammation via TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB pathway to protect dopaminergic neurons in Parkinson’s disease model

本研究针对帕金森病（PD）中神经炎症加剧多巴胺能神经元损伤的难题，探讨了巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）通过TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB信号轴调控小胶质细胞激活的作用机制。研究人员通过体内外实验发现，MIF下调可显著改善PD模型小鼠的运动行为缺陷、减轻神经炎症并保护中脑多巴胺神经元。该研究揭示了MIF作为PD潜在治疗靶点的重要性，为干预PD进展提供了新策略。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，其典型病理特征包括中脑黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能神经元的进行性丢失以及路易小体的形成。随着全球老龄化进程加速，PD的发病率持续攀升，患者常表现出震颤、运动迟缓等运动症状，并伴随嗅觉丧失、认知障碍等非运动症状，严重损害生活质量。尽管PD的病因尚未完全明确，但神经炎症已被证实是推动疾病进展的关键因素。其中，小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫哨兵，在PD早期即被激活并释放大量促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等，进而加剧多巴胺能神经元的损伤。

在这一背景下，巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor, MIF）这一多功能细胞因子引起了研究者的关注。既往临床研究发现PD患者血清中MIF水平显著升高，提示其可能参与疾病进程，但MIF在PD相关神经炎症中的具体调控机制仍不清晰。为此，南方医科大学附属南方医院黄益聪、周昶与屈少钢团队在《Communications Biology》上发表研究，系统阐述了MIF通过TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB信号通路调控神经炎症的作用机制，为PD治疗提供了新的靶点。

为深入探索MIF的功能，研究团队综合运用了细胞与动物模型构建（如MPP⁺诱导的PD细胞模型和MPTP诱导的小鼠PD模型）、行为学测试（包括旷场实验、旋转棒实验等）、分子生物学技术（Western blot、RT-qPCR、ELISA）以及免疫荧光染色等关键技术。此外，通过腺相关病毒（AAV）介导的MIF基因敲降和特异性抑制剂（如ISO-1、TAK-242）干预，多层次验证了MIF在神经炎症中的核心地位。

MIF在PD模型中表达升高并发挥促炎作用

研究首先发现，在MPP⁺处理的MN9D细胞和MPTP诱导的PD小鼠中，MIF及其mRNA表达均显著上调。同时，免疫荧光显示PD小鼠中脑区小胶质细胞标志物Iba1阳性细胞数量增加，促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）水平升高，表明MIF可能通过激活TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB通路加剧神经炎症。

抑制MIF对PD细胞模型具有保护作用

通过MIF抑制剂ISO-1或MIF-siRNA干预，研究人员发现PD细胞的存活率显著提升，多巴胺合成关键酶酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH）表达恢复，提示MIF下调可减轻MPP⁺诱导的细胞毒性。

MIF敲降改善PD小鼠行为缺陷与病理变化

在体实验中，AAV介导的MIF-shRNA敲降显著改善了MPTP小鼠的运动协调能力（如旷场运动总距离增加、旋转棒停留时间延长），并逆转了SNpc区TH阳性神经元的丢失。

MIF敲降抑制小胶质细胞活化与促炎介质释放

进一步研究显示，MIF敲降可减少Iba1阳性细胞数量，降低促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）和炎症介质（iNOS、COX2）的表达，同时促进抗炎因子（IL-4、IL-10）的释放，证实其通过调节炎症平衡发挥神经保护作用。

MIF通过TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB通路调控神经炎症

机制研究表明，MIF-siRNA可抑制MPP⁺诱导的TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB通路活化，减少NF-κB p65核转位。联合TLR4抑制剂TAK-242进一步强化了这一抑制效应，说明MIF主要通过该通路驱动神经炎症。

研究结论与意义

本研究表明，MIF作为PD神经炎症的关键促进因子，其下调可通过抑制TLR4/MyD88/TRAF6/NF-κB信号轴，减少小胶质细胞活化及促炎因子释放，从而保护多巴胺能神经元。该研究不仅深化了对PD神经炎症机制的理解，更为靶向MIF的PD治疗策略提供了实验依据，具有重要的临床转化潜力。