在基于人群的弗雷明汉心脏研究中，炎症和内皮功能障碍的循环标志物与颈动脉内膜-中层厚度增厚的进展速度加快有关

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Circulating Markers of Inflammation and Endothelial Dysfunction Associated With Increased Progression of Internal Carotid Intima‐Media Thickness in the Population‐Based Framingham Heart Study

颈动脉内-中膜厚度（ICIMT）进展与炎症及内皮功能障碍标志物相关。基于Framingham心脏研究队列，分析2264名参与者发现，基线高CRP（β=0.058）、Lp-PLA2活性（β=0.051）和isoprostanes（β=0.057）显著加速ICIMT进展，调整基线IMT后仍显著。随访显示IL-6、osteoprotegerin和P-selectin与ICIMT水平正相关。这些标志物或为亚临床动脉粥样硬化进展的风险分层工具，指导早期干预。

　　### 解读：炎症标志物与颈动脉内膜中层厚度进展的关联研究

在现代医学中，炎症被广泛认为是动脉粥样硬化形成和进展的重要因素之一。动脉粥样硬化是多种心血管疾病（CVDs）的根源，而颈动脉内膜中层厚度（CIMT）作为一项重要的亚临床动脉粥样硬化指标，常被用于评估个体未来发生心血管或脑血管事件的风险。尽管已有大量研究探讨了炎症标志物与CIMT之间的关系，但其确切机制仍不完全清楚。因此，有必要进一步研究这些标志物与CIMT进展之间的具体联系。

本研究基于一个大型社区人群队列——弗拉明戈心脏研究（Framingham Heart Study, FHS），对炎症标志物与CIMT进展之间的关系进行了深入分析。研究共纳入2264名参与者，平均年龄为57.2岁，其中女性占比达54%。这些参与者均接受了两次颈动脉超声检查，分别在第六次和第八次随访中进行，时间间隔约为9.4年。研究主要关注炎症标志物和内皮功能障碍标志物，以及它们与CIMT变化之间的关系。

### 研究方法与设计

研究采用多变量线性回归分析方法，以评估特定炎症标志物与CIMT变化之间的关联。分析中纳入了多个潜在的混杂变量，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、APOE4基因型、体重指数（BMI）和吸烟状况等。研究还进一步调整了基线CIMT值，以排除可能的混杂因素。

在研究过程中，所有参与者的血样均在早晨采集，并被分为血浆和血清样本，储存于-70°C环境中，以确保其稳定性。这些样本用于测量多种炎症标志物，包括C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、肿瘤坏死因子受体2（TNFR-2）、骨保护素（OPG）、纤维蛋白原、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、P-选择素、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）活性与质量、同型半胱氨酸、血管内皮生长因子（VEGF）和髓过氧化物酶（MPO）。其中，CRP、纤维蛋白原和同型半胱氨酸的测量时间点为第六次随访，而其他标志物则在第七次随访中进行，即在第六次随访后的约2.8年进行。

在超声检查方面，研究使用了一种标准化的协议，由经过认证的超声医师进行操作，并采用高分辨率线性阵列探头和彩色多普勒技术。图像采集在心电图（ECG）的舒张期末进行，以确保测量的准确性。对于颈动脉的各个部位（包括颈总动脉、颈动脉球部和颈内动脉），均进行了测量，并计算了其最大内膜中层厚度的平均值。研究还特别关注了颈内动脉（ICA）和颈总动脉（CCA）的CIMT变化，以区分不同部位的动脉粥样硬化进展。

为了提高统计分析的可靠性，研究对数据进行了标准化处理。具体而言，对于非正态分布的CIMT变化值，采用对数转换后进行标准化，以消除数据偏倚。同时，所有炎症标志物的测量值也进行了对数转换和标准化，以确保不同指标之间的可比性。

### 研究结果

在多变量调整分析中，研究发现多个炎症标志物与CIMT进展存在显著的正相关。具体而言，基线CRP水平较高（β=0.057 [95% CI, 0.012–0.102]; P=0.013）与Lp-PLA2活性（β=0.050 [95% CI, 0.006–0.094]; P=0.027）和异前列腺素（isoprostanes）水平较高（β=0.054 [95% CI, 0.013–0.101]; P=0.012）的参与者，其ICA的CIMT进展更明显。这些结果表明，炎症标志物可能在动脉粥样硬化的进展过程中发挥重要作用。

此外，在随访时的横断面分析中，研究还发现，IL-6、OPG和P-选择素水平较高的参与者，其ICA的CIMT值也较高。这表明这些炎症标志物不仅与CIMT的基线水平有关，还可能与其进展存在直接关系。对于颈总动脉（CCA）而言，OPG水平较高的参与者其CCIMT进展也更为显著。

值得注意的是，尽管某些炎症标志物（如IL-6、CRP、OPG和P-选择素）与CIMT进展存在显著关联，但其他标志物（如ICAM-1、TNFR-2和MPO）则未表现出类似的关系。这可能意味着不同炎症标志物在动脉粥样硬化进展中的作用存在差异，或者某些标志物在不同人群中的表现有所不同。

### 临床意义与启示

研究结果提示，特定的炎症标志物和内皮功能障碍标志物可能与颈动脉粥样硬化的发展和进展密切相关。这些发现可能为识别高风险个体提供新的思路，从而指导更早的预防性干预。例如，通过检测这些标志物，可以更准确地评估个体未来发生心血管和脑血管疾病的风险，为临床决策提供依据。

同时，这些标志物的测量结果也可以用于改进心血管风险评估工具，以更好地预测疾病的进展。例如，CRP和IL-6已被广泛用于评估心血管疾病的风险，而本研究进一步表明，它们可能在颈动脉粥样硬化的进展中发挥关键作用。此外，P-选择素和Lp-PLA2活性等新型标志物，虽然在心血管事件中的作用已有一定研究，但其与颈动脉粥样硬化进展的关系仍需进一步探索。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究具有较大的样本量和较长的随访时间，但仍存在一些局限性。首先，炎症标志物和CIMT的测量时间点并不完全一致，部分标志物在第七次随访中才被测量，这可能影响其与CIMT进展之间的因果关系判断。其次，研究人群主要为白人，因此其结果可能无法推广到其他种族或民族。此外，研究为观察性研究，无法排除其他潜在的混杂因素，也无法建立因果关系。

此外，尽管研究发现某些炎症标志物与CIMT进展存在显著关联，但这些标志物的临床意义仍需进一步验证。例如，某些标志物（如IL-6）可能在特定人群中表现更明显，而其他标志物（如CRP）可能在不同人群中具有不同的预测价值。因此，未来的研究需要进一步探讨这些标志物在不同人群中的适用性，并寻找更精确的截断值以识别高风险个体。

最后，研究还发现，即使在年轻且具有较低心血管风险特征的群体中，某些炎症标志物（如CRP、P-选择素、Lp-PLA2活性和异前列腺素）仍与颈动脉粥样硬化进展存在显著关联。这提示我们，炎症可能在动脉粥样硬化的早期阶段就已经开始发挥作用，因此在亚临床阶段进行炎症标志物的检测可能有助于更早地干预和预防疾病的发生。

### 结论

综上所述，本研究揭示了特定炎症标志物和内皮功能障碍标志物与颈动脉粥样硬化进展之间的显著关联。这些发现为心血管疾病的风险评估和预防策略提供了新的视角，并可能为未来的临床实践带来积极影响。然而，研究的局限性也提醒我们，需要进一步探讨这些标志物在不同人群中的适用性，并结合其他临床指标进行综合评估。