循环中的α-克洛索（α-Klotho）水平降低与死亡率升高以及主动脉和髂动脉的动脉钙化有关

《Stroke: Vascular and Interventional Neurology》：Reduced Circulating α‐Klotho Levels Are Associated With Elevated Mortality and Arterial Calcifications of Aorta and Iliac Arteries

降低的α-克洛索水平与主动脉-髂动脉钙化程度及10年死亡率显著相关，提示其作为血管衰老和预后生物标志物的潜力。

　　α-Klotho是一种多功能蛋白，在血管老化过程中发挥着重要作用。随着年龄的增长，α-Klotho的水平逐渐下降，这与多种血管老化标志物相关，如动脉僵硬、冠状动脉疾病、内皮功能障碍和血管钙化。研究发现，α-Klotho的减少不仅在慢性肾病（CKD）患者中显著，而且也在一般人群中存在。这种关联提示了α-Klotho在维持血管完整性和功能中的关键作用。此外，α-Klotho还具有抗衰老特性，在小鼠模型中显示出促进寿命延长的效果。

α-Klotho有两种形式：膜结合型和可溶性型。膜结合型作为FGF-23（成纤维细胞生长因子-23）的共受体，对磷酸盐和维生素D代谢起着重要的调节作用。而可溶性α-Klotho则被释放到血液和其他体液中，能够调节离子通道和转运蛋白，影响生长因子信号传导，并具有抗氧化特性。这些机制共同作用，使得α-Klotho在维持血管健康、预防年龄相关疾病以及促进长寿方面发挥着重要作用。

血管钙化是动脉粥样硬化的一个显著标志，其形成与长期的血管损伤和异常修复有关，而内皮祖细胞（EPCs）在这一过程中扮演重要角色。钙化斑块会使动脉壁变硬，降低其弹性，影响血管的扩张和反应能力。在本研究中，发现α-Klotho水平与血管钙化程度呈负相关，这表明α-Klotho可能在抑制钙化过程中发挥关键作用。同时，研究还发现，低水平的α-Klotho与较高的死亡率独立相关，这为α-Klotho作为长期生存的预后生物标志物提供了支持。

研究纳入了148名患者，平均年龄为72.4岁，其中41%为女性。研究采用回顾性队列研究设计，通过CT扫描评估腹主动脉和髂动脉的钙化情况，使用ELISA方法测定血浆中α-Klotho的水平，并通过流式细胞术量化内皮祖细胞的亚群。研究结果显示，低钙化评分的患者α-Klotho水平较高，且α-Klotho与钙化评分之间存在显著的负相关。进一步分析发现，未患有CKD的患者中，α-Klotho水平与钙化程度之间的关联更为显著。这表明，α-Klotho可能在血管老化和钙化过程中起着重要的调节作用，而不仅仅是CKD的标志。

此外，研究还发现α-Klotho水平与成熟型OC阳性内皮祖细胞（OC-EPCs）呈负相关，而与其他类型的内皮祖细胞没有显著关联。OC-EPCs与冠状动脉疾病和钙化主动脉瓣狭窄的发展有关，这可能意味着α-Klotho通过影响这些细胞的功能，间接影响血管健康。进一步的生存分析显示，α-Klotho水平较低的患者在10年随访期内死亡率显著升高，这一结果在调整了年龄、性别和CKD等因素后依然显著。这表明，α-Klotho不仅是一个生物标志物，还可能是一个重要的预后因子。

研究中还进行了免疫组织化学和免疫荧光分析，以确认α-Klotho在人体血管中的表达情况。结果显示，α-Klotho主要表达在血管外膜和血管周围的小血管（vasa vasorum）中，而内皮层的表达较弱。这一发现进一步支持了α-Klotho在血管壁钙化过程中的潜在作用，表明其不仅在肾组织中存在，也在血管组织中发挥功能。α-Klotho的表达可能与血管修复和维持有关，特别是在那些易发生钙化的区域。

为了更好地理解α-Klotho在不同血管区域中的作用，研究提出了一个更全面的钙化评分方法，不仅包括腹主动脉，还涵盖了髂动脉。这一方法通过将每条髂动脉的钙化情况分配2分，使得评分系统更加细致和准确。通过这种方法，研究发现腹主动脉和髂动脉钙化程度不同的患者中，α-Klotho水平存在显著差异。这可能与不同血管床的微解剖结构或基因表达差异有关，进一步强调了α-Klotho在不同部位可能具有不同的功能和影响。

本研究的局限性在于其回顾性设计，这限制了因果关系的确定。此外，样本量相对较小，尤其是在亚组分析中，可能影响统计效力和结果的普遍性。钙化的评估采用的是半定量方法，可能会引入观察者间差异。为了减少这种影响，研究将钙化分为高和低两个组别，但这种简化可能掩盖了更复杂的钙化模式。另外，研究未获得有关患者用药的信息，尽管已知某些药物可能影响斑块稳定性和钙化过程。此外，本研究没有提供直接的机制证据，因此虽然观察到了α-Klotho与血管钙化之间的关联，但其具体的生物通路仍需进一步研究。

本研究的意义在于其全面的患者队列设计，结合详细的血管和生物标志物评估，提供了对患者健康状况的深入理解。使用多种统计方法验证结果，增强了研究的可靠性和科学性。同时，研究不仅包括CKD患者，还涵盖了普通人群，提高了研究结果的适用性和广泛性。这种综合方法有助于更全面地理解血管健康、生物标志物和整体健康结果之间的关系。

α-Klotho在血管钙化和生存率之间的关系为未来的治疗策略提供了新的方向。如果能够阐明α-Klotho在血管老化和钙化中的具体机制，那么开发针对这一通路的靶向治疗可能成为预防或逆转这些过程的重要手段。此外，α-Klotho在血管壁中的表达，尤其是内皮祖细胞中的作用，提示其在血管修复和维护中的重要性。因此，未来的研究可以集中在探索EPC介导的通路，以进一步理解α-Klotho在血管健康中的作用。

总之，本研究揭示了α-Klotho与腹主动脉和髂动脉钙化之间的负相关关系，以及其在长期生存中的独立预测作用。这些发现支持了α-Klotho在血管老化和钙化过程中的关键角色，强调了其在维护血管健康和延缓衰老过程中的重要性。然而，为了更深入地理解这些关系，需要进一步的研究来验证这些发现，并探索潜在的治疗靶点。